Farmakologie nefrakcionovaného heparinu

Tento lék je základem antikoagulace na jednotkách intenzivní péče a bylo by dobré se s jeho vlastnostmi dobře seznámit.

Chemické vlastnosti a molekulární struktura

Heparin je heterogenní směs mukopolysacharidů, označovaných jako glykosaminoglykany.

Je to v podstatě polymerizovaný disacharid, škrob.

Každý opakovaný disacharid je různě sulfátován. Zde je obrázek, který jsem vytrhl z Wikipedie:

Protože disacharidové polymery jsou různě dlouhé, má heparin průměrnou molekulovou hmotnost 3 až 30 kDa. Pokud není frakcionovaný, v takovém případě můžete kontrolovat, abyste měli pouze verzi s nízkou molekulovou hmotností.

Jeho délka polymeru je opravdu velmi velmi náhodná, hlavně proto, že heparin ve vaší nemocnici pochází z hovězích plic nebo prasečích střev a tato zvířata jsou do značné míry bez zájmu o kontrolu kvality průmyslové chemie. První heparin byl ve skutečnosti získán z psích jaterních buněk v roce 1916 studentem druhého ročníku medicíny.

Co je to sakra „jednotka“ heparinu?

Jedna jednotka heparinu je množství potřebné k udržení 1 ml kočičí krve v tekutém stavu po dobu 24 hodin při teplotě 0 stupňů Celsia. Tato neobvykle ke zvířatům nepřátelská definice pochází od jistého WH Howella, který nechal nějakou kočičí krev přes noc v lednici. Nesrazila se – srazila se napůl – ale přesto zůstala tekutá. V dnešní době se v Mezinárodním heparinovém standardu používá ovčí plazma, pravděpodobně proto, že ovce lze snadněji zachytit a vykrvit.

Chemické příbuzné

Předpokládám, že by to mohly být frakcionované hepariny (např. Enoxaparin).

Funkčně příbuzné jsou všechny ostatní nepřímé inhibitory trombinu, mezi něž patří Fondaparinux

Podávání a absorpce

Obvykle se podává intravenózně, nebo subkutánně (odkud se postupně disociuje).

• • Podkožním způsobem podání trvá dosažení maximálního účinku 1-2 hodiny

Poté je jeho distribuční objem 40-70 ml/kg, v podstatě omezený na intravaskulární objem.

Neproniká placentou, což ho činí zvláště užitečným v těhotenství.

Co když ho vypiji?

Orální heparin má velmi špatnou biologickou dostupnost. Je to příliš velká molekula a její náboj je příliš negativní na to, aby se snadno vstřebával. Z tohoto důvodu se distribuuje téměř výhradně v cirkulujícím objemu. Odvážlivci zkoušeli s heparinem vařit, aby byl orálně lépe biologicky dostupný. Kromě toho 45 odvážlivců vypilo 20 000 jednotek heparinu a poté si nechalo otestovat APTT – ukázalo se, že se v průměru prodlouží o 2,3 sekundy, což není mnoho, ale což dokazuje, že k určitému vstřebávání dochází. Studii nemám k dispozici, ale rád bych se od nějakého dobrovolníka dozvěděl, jak heparin chutnal.

Metabolismus a clearance

Existují 2 mechanismy: rychlá saturovatelná clearance a pomalá clearance prvního řádu.

Poločas závisí na dávce.

Při nižších dávkách, je poločas velmi krátký (protože většina infundovaného heparinu se váže přímo na makrofágy a endotelové buňky, kde se depolymerizuje). Při vyšších dávkách se tento mechanismus nasytí a eliminace se zpomalí, přičemž rychlost souvisí s dávkou.

Rychlá saturovaná clearance nulového řádu:

• Díky vazbě na heparin-vázající proteiny, makrofágy a endoteliální buňky.
• Takto navázaný heparin se stává nepoužitelným a nakonec je depolymerizován.
• Toto je lineární eliminace nulového řádu pozorovaná při nízkých dávkách.

Pomalá clearance prvního řádu:

• Renální vylučování… možná? Upřímně řečeno, pravděpodobně nejde o renální vylučování. Po obrovských dávkách se malé množství vylučuje močí.
• V současné době MIMS připouští, že „metabolický osud heparinu je špatně pochopen“, ale zmiňuje, že retikuloendoteliální systém může hrát roli při sekvestraci a ničení heparinu.

Mechanismus účinku

Heparin je v těle přítomen v sekrečních granulích žírných buněk. Nachází se také u mnoha živočichů, včetně různých bezobratlých, kteří nemají nic, co by se alespoň vzdáleně podobalo lidské koagulační kaskádě. Což je zvláštní.
Takže nikdo přesně neví, k čemu slouží.
Ale u člověka…

Heparin zvyšuje aktivitu antitrombinu III 1000násobně.

Dělá to tak, že se váže na antitrombin III a způsobuje konformační změnu aktivního místa.

V mém dětinském schématu představuje odklopení molekulárního ocasu antitrombinu-III zvýšenou dostupnost aktivního místa.

Takto aktivovaný antitrombin III inaktivuje několik faktorů – především však Xa a IIa (trombin).

Teď se dostáváme k důležitému bodu.

To je základem rozdílu ve farmakokinetice nízkomolekulárního heparinu a nefrakcionovaného heparinu.

Takže, shrnuto, nefrakcionovaný heparin ovlivňuje trombin, zatímco nízkomolekulární heparin ovlivňuje pouze Xa.

To také vysvětluje, proč vám měření APTT neřekne, zda je vaše dávka clexanu terapeutická.

Nefrakcionovaný heparin také ovlivňuje aktivitu faktoru 9, ale nikoliv aktivitu faktoru 7. Vlivem nefrakcionovaného heparinu dochází ke snížení aktivity faktoru 7. Jsou tedy ovlivněny vnitřní a společné dráhy, což zvyšuje APTT. Vnější dráha ovlivněna není a PT se příliš nezvyšuje. Protože nízkomolekulární heparin trombin neovlivňuje, zůstává APTT v podstatě nezměněn.

Indikace k použití

• No a jeho antikoagulace, což je mnohem rozsáhlejší téma. Klíčovou otázkou je monitorování APTT.
• Krátce řečeno, heparin se používá v profylaxi DVT, léčbě trombózy a tromboembolie, u akutních koronárních syndromů a při udržování pomalu tekoucích dialyzačních okruhů.
• Farmakologická léčba DVT v těhotenství dříve spočívala na nefrakcionovaném heparinu. Studie PROTECT, která srovnávala nefrakcionovaný s LMWH, nezjistila velký rozdíl v četnosti DVT (stále kolem 5,6 %), ale ve skupině s LMWH bylo méně PE a byl zde trend k menšímu počtu HITS.

Kontraindikace

• Působí-li krvácení, vede to k přehodnocení heparinu. To zhruba shrnuje kontraindikace z praktického hlediska. Hrozící hrozba invazivních zákroků je hlavní kontraindikací.
• Jedinou absolutní kontraindikací je HIT nebo HITT v minulosti.

Interakce

Kromě hloupě zřejmé tendence zvyšovat riziko krvácení u osob, které jsou zároveň antikoagulovány nějakým jiným druhem antikoagulačních léků, má heparin jen málo skutečných farmakologických interakcí:

.

Účinky heparinu zesilují	Účinky heparinu antagonizují
Hydroxycholorochin	Antihistaminika
Probenecid	Digoxin
Valproát sodný	Tetracykliny
	Vitamíny C
	Nikotin

Chronické komplikace

Heparin-Induced Thrombocytopenia Syndrome (HITS) plus Heparin-Induced Thrombocytopenia and Thrombosis Syndrome (HITTS)

• • Imunitně podmíněná trombocytopenie dobře diskutovaná Franchinim v roce 2005
    • • • Častěji spojená s nefrakcionovaným heparinem
        • Častější u starších osob; neslýchané u dětí
        • Větší riziko je u pacientů se srdečními a ortopedickými operacemi
        • Typicky se vyskytuje 5-10 dní po zahájení podávání heparinu

• • Dodává se ve dvou variantách: typ 1 a typ 2.

Pokud má váš pacient HIT, měl by být stále antikoagulován.

Přímé inhibitory trombinu jsou lékem volby.

Další účinky chronického užívání heparinu

• Osteopenie
  • Heparin z nějakého důvodu aktivuje osteoklasty a zvyšuje se resorpce kosti.
• Nedostatek mineralokortikoidů
  • Heparin zřejmě antagonizuje účinky ACTH
• Podivné nežádoucí účinky
  • Alopecie- kdo ví jak.
  • Zvýšení AST a ALT – kdo ví proč.

Akutní toxicita a předávkování

• Hlavním akutním nežádoucím účinkem je krvácení. Jen velmi málo lidí je na heparin skutečně alergických.
• V místech podkožní injekce může dojít k nekróze kůže v důsledku trombózy malých cév.

Řízení akutní toxicity

Pokud člověk heparinizaci přehnal, dojde k dramatickému zvýšení APTT a mya nějaké krvácivé komplikace. Člověk se může přistihnout při myšlence: „Kéž bych mohl dát koagulační kaskádu zase dohromady“. Toho lze dosáhnout pomocí protaminu.

VRAT HEPARINIZACE pomocí protamin sulfátu

• 1mg zvrátí 100 jednotek
• Nikdy ne více než 50mg najednou
• Podává se POMALU jako infuze

Nebezpečí protaminu

Protamin sulfát není zdaleka neškodný. Jedná se o cizorodou, neobvyklou látku – silně alkalický polypeptid, který se ireverzibilně váže na silně kyselý heparin, a tím snižuje jeho antikoagulační účinek na antitrombin-3. V směšných dávkách však protamin sám působí jako antikoagulans.

Mezi jeho četné nežádoucí účinky patří následující:

• Katastrofální hypotenze v důsledku vazodilatace, která je naštěstí krátká (jen asi 3-4 min) – zdá se, že je to důsledek systémového uvolnění histaminu, vyvolaného jakýmsi přímo-komplementárně-aktivujícím způsobem cirkulujícími komplexy heparinu a protaminu
• Plicní hypertenze v důsledku lokální vazokonstrikční aktivity tromboxanu, aktivovaná anafylaktoidní reakcí na protamin
• Anafylaxe (jde přece o rybí produkt)

Rezistence na léčbu heparinem

Existují situace, kdy obrovské množství intravenózního heparinu přes veškerou vaši snahu nedokáže zvýšit APTT. Dalo by se to nazvat „rezistencí na heparin“ nebo „necitlivostí na heparin“.

Existuje několik důvodů, proč může být člověk rezistentní na heparin:

• Zvýšené hladiny heparin-vázajících proteinů (všechny jsou reaktanty akutní fáze)
• Nízké hladiny antitrombinu-III (tj.tj. nic, na co by se heparin mohl vázat)
• Zvýšená clearance heparinu (např. při onemocnění jater)
• Vysoké hladiny faktoru VIII

UpToDate nabízí dobrý článek o nedostatku antitrombinu III. Buď ho dědičně nedokážete syntetizovat dostatečné množství, nebo jsou vaše játra natolik poškozená, že ho nedokážou dostatečně produkovat. Nebo byl nějakým způsobem spotřebován, např. v souvislosti s DIC, MAHA nebo v bypassovém okruhu. A konečně je možné, že ho ztrácíte spolu s jinými proteiny prostřednictvím netěsných nefrotických ledvin.

Léčba nedostatku AT-III spočívá podle očekávání v suplementaci AT-III.

Pokud není k dispozici drahý purifikovaný faktor, postačí FFP.

Efektivní koagulace pacienta rezistentního na heparin

Existuje několik strategií, které lze použít. Konkrétní volba závisí na tom, co přesně způsobuje rezistenci na heparin.

Na toto téma existuje několik dobrých článků. Většina z nich se nedotýká rutinní antikoagulace nějakého náhodného pacienta, který má náhodou stupňující se dávky heparinu; předpokládám, že se obecně předpokládá, že se bude pokračovat ve stupňování dávky, dokud nebude dosaženo terapeutických cílů. Existují však situace, kdy je antikoagulace kriticky důležitá, a jedním z takových scénářů je okruh kardiopulmonálního bypassu.

– Změna na nízkomolekulární heparin místo nefrakcionovaného heparinu
– Podání kryoprecipitátu a/nebo čerstvě zmražené plazmy (pokud je potvrzen deficit ATIII )
– Podání koncentrátu antitrombinu III

Nebo můžete zvážit použití něčeho jiného, například přímého inhibitoru trombinu (hirudin nebo argobatran)

.