Exondys 51 (eteplirsen) – Muscular Dystrophy News

Exondys 51 (eteplirsen nebo AVI-4658), vyvinutý společností Sarepta Therapeutics, je první léčbou schválenou americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro specifickou skupinu pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií (DMD). Tito pacienti – 13 % celkové populace Duchennových pacientů – mají delece genu, které jsou vhodné k přeskočení exonu 51.

Exondys 51 je určen k řešení základní příčiny DMD.

Jak Exondys 51 funguje

Geny se skládají z exonů a intronů. Exony jsou úseky DNA nesoucí instrukce neboli kódující oblasti nezbytné pro tvorbu bílkoviny. Introny jsou oblasti, které nekódují bílkoviny. Aby byl protein správně vytvořen, je gen nejprve přepsán do takzvané molekuly mRNA (messenger RNA). To se děje ve dvou krocích. Celý gen s exony a introny je nejprve přepsán do pre-mRNA, která poté projde procesem sestřihu. Během sestřihu se odstraní introny a spojí se exony, čímž vznikne zralá molekula mRNA. Sekvence kódu (čtecího rámce) ve zralé mRNA je rozhodující pro správnou syntézu proteinu.

DMD je způsobena mutacemi v genu DMD, který nese instrukce pro tvorbu dystrofinu. Tento protein stabilizuje svalovou tkáň a je nezbytný pro správný vývoj a funkci svalů. Gen DMD má 79 exonů.

Některé genetické mutace v genu DMD způsobují deleci určitých oblastí genu pro dystrofin, čímž se naruší čtecí rámec zralé mRNA. To nakonec vede k produkci nefunkčního nebo nefunkčního proteinu dystrofinu. V některých případech může odstranění jednoho z exonů genu DMD, exonu 51, spolu s introny během procesu sestřihu opravit čtecí rámec zralé mRNA, která kóduje dystrofin. To usnadňuje produkci kratšího, ale stále funkčního proteinu. Tento přístup se nazývá přeskočení exonu.

Exondys 51 je řetězec nukleotidů – stavebních kamenů DNA – který se váže na exon-51 a spouští jeho vynechání během procesu sestřihu. Terapie nakonec pomáhá produkovat funkční protein dystrofin.

Terapie exon-skippingem se podává intravenózně (do žil) jako injekce jednou týdně.

Exondys 51 v klinických studiích

Klinická studie fáze 2 (NCT00844597) testovala bezpečnost a účinnost přípravku Exondys 51 u 19 pacientů s Duchennovou chorobou ve věku 5 až 15 let s mutací DMD vhodnou k přeskočení exonu 51. V rámci klinických studií se testovala bezpečnost a účinnost přípravku Exondys 51. Studie se stupňováním dávky začala dávkou 0,5 mg přípravku Exondys 51 na kg tělesné hmotnosti pacienta a byla zvýšena na 1, 2, 4, 10 a 20 mg na kg. Léčba byla podávána v týdenních intravenózních injekcích po dobu celkem 12 týdnů. Na začátku studie a po ukončení léčby byly provedeny svalové biopsie. Na léčbu reagovalo sedm pacientů, u nichž se hladina dystrofinu zvýšila z 8,9 % na počátku léčby na 16,4 % po jejím ukončení. Obecně byla léčba dobře snášena. Svalové biopsie rovněž prokázaly snížení zánětu ve svalové tkáni po léčbě.

Bezpečnost a účinnost přípravku Exondys 51 byla hodnocena u osob s pokročilým stadiem DMD v klinické studii fáze 2 (NCT02286947). Celkem 24 pacientů s průměrným věkem 12,9 let bylo rekrutováno na několika místech v USA. 96 týdnů dostávali účastníci jednou týdně 30 mg přípravku Exondys 51 na kg tělesné hmotnosti. Hlavním cílem této studie bylo zjistit případné nežádoucí účinky spojené s léčbou. Nejzávažnějšími hlášenými nežádoucími účinky byly kardiovaskulární problémy, deformace rukou a nohou, skolióza a poruchy ledvin. Na podrobné výsledky této studie se čeká.

Další studie fáze 2 (NCT02420379) testovala přípravek Exondys 51 u chlapců s časným stádiem Duchennovy choroby. Do studie bylo na několika místech v Evropě zařazeno celkem 33 účastníků ve věku 4 až 6 let. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin podle typu mutace DMD, kterou měli: do kontrolní skupiny, kterou tvořili pacienti nepodléhající přeskočení exonu 51, a do skupiny podléhající přeskočení exonu 51. V této skupině se nacházelo více pacientů. Léčená skupina dostávala 30 mg přípravku Exondys 51 na kg jednou týdně po dobu 96 týdnů. Jako primární výsledek byla hodnocena hladina dystrofinu a případné vedlejší účinky léčby. Studie byla ukončena v prosinci 2018 a na výsledky se čeká.

Výzkumníci provedli studii fáze 2 (NCT01396239) a následnou studii (NCT01540409) s cílem posoudit bezpečnost a účinnost přípravku Exondys 51 při zmírňování plicních příznaků u osob s Duchennovou chorobou. Do studií bylo zařazeno celkem 12 pacientů, kteří byli po dobu pěti let léčeni buď 30, nebo 50 mg přípravku Exondys 51 na kg tělesné hmotnosti. Výsledky ukázaly, že ve srovnání s přirozeným průběhem DMD došlo u pacientů léčených přípravkem Exondys 51 k významně pomalejšímu poklesu respiračních funkcí. Bylo zjištěno, že léčba je obecně bezpečná a účastníci ji dobře snášejí.

Probíhající studie fáze 2 (NCT03218995) hodnotí bezpečnost, účinnost a snášenlivost přípravku Exondys 51 u kojenců mužského pohlaví s DMD ve věku 6 až 48 měsíců. Studie bude rovněž hodnotit způsob, jakým tělo zpracovává přípravek Exondys 51 (farmakokinetika). Léčba bude podávána po dobu přibližně 96 týdnů. Tato studie se stupňováním dávky bude hodnotit zvyšující se dávky přípravku Exondys 51, počínaje dávkou 2 mg na kg a postupným zvyšováním na 4, 10, 20 a 30 mg na kg. Studie ukončila nábor pacientů a její ukončení je plánováno na březen 2021.

Studie fáze 3 (NCT02255552) zkoumala účinnost léčby přípravkem Exondys 51 u pacientů s Duchennovou mutací podléhající přeskočení exonu 51. V rámci této studie se zkoumala účinnost léčby přípravkem Exondys 51 u pacientů s mutací podléhající přeskočení exonu 51. Účastníci dostávali intravenózní infuzi 30 mg přípravku Exondys 51 na kg jednou týdně po dobu 96 týdnů. Poté byli převedeni do dlouhodobé studie účinnosti na dalších 48 týdnů. Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v této studii byly dosud poruchy rovnováhy a zvracení. Zatím nebyly zveřejněny žádné výsledky.

Sarepta naplánovala novou studii fáze 3 (NCT03992430), která se bude skládat ze 2 částí. První bude otevřená studie se zvyšováním dávky, která bude zkoumat vyšší dávky než dosud používaných 30 mg na kg u 8 pacientů vhodných k léčbě vynecháním exonu 51. Druhá část bude zaměřena na zvýšení dávky. Druhou částí studie bude dvojitě zaslepená, dávkovací a srovnávací studie (porovnání s dávkou 30 mg na kg) u přibližně 144 pacientů. Obě části studie budou zkoumat bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku léčby.

Další informace

Evropská léková agentura (EMA) zamítla registraci přípravku Exondys 51 v Evropě s odkazem na omezení studie, včetně malé velikosti studované populace, nesrovnání s placebem a použití historických údajů.

V roce 2016 udělila FDA urychlené schválení přípravku Exondys 51 pro pacienty s DMD s potvrzenou mutací dystrofinového genu přístupnou přeskočení exonu 51.

Posledně aktualizováno:

Muscular Dystrophy News je výhradně zpravodajský a informační web o tomto onemocnění. Neposkytuje lékařské rady, diagnózu ani léčbu. Tento obsah nemá sloužit jako náhrada odborného lékařského poradenství, diagnózy nebo léčby. S jakýmikoli otázkami týkajícími se zdravotního stavu se vždy obracejte na svého lékaře nebo jiné kvalifikované zdravotnické pracovníky. Nikdy nezanedbávejte odbornou lékařskou radu ani s jejím vyhledáním neotálejte kvůli něčemu, co jste si přečetli na těchto webových stránkách.