Etnofarmakologie

Přírodní produkty jsou mrtvé – ať žijí přírodní produkty!

Jsme rádi, že můžeme napsat tuto předmluvu k Inovativním přístupům v objevování léčiv: Ethnopharmacology, Systems Biology and Holistic Targeting, kterou napsali Bhushan Patwardhan a Rathnam Chaguturu. Oba editoři jsou odborníky ve svých oborech, ale hlavně jsou originálními mysliteli. Vzhledem k tomu, že inovace mohou být jediným způsobem, jak přežít „kreativní destrukci“, jak ji popsali Foster a Kaplan z McKinsey, je pro čtenáře důležité vědět, že doktoři Patwardhan a Chaguturu této potřebě plně rozumí. Jak navrhují editoři, tato kniha ukazuje probíhající revoluci v biomedicínském výzkumu a vývoji (R&D), která sahá od včerejšího myšlení zaměřeného na nemoci a cíle k terapeutickým řešením zítřka více zaměřeným na osoby a fenotypy. Kniha tak vykresluje přístup „precizní medicíny“, který staví na dnešních rostoucích základech vědeckých poznatků, ale uvědomuje si, že „dost dobrý není nikdy“. To, co je zde popsáno, ve svém zenitu objasňuje perspektivu, která je nutná k využití nejnovějších myšlenkových postupů založených na multitargetových systémech k dosažení lepších, holističtějších výsledků zdravotní péče. Poslední splátka revoluce, kterou v medicíně předvídáme, se bude počítat na zachráněné životy, přičemž každý z nich je zázrakem, který umožnila vize a kreativita lidí, jako jsou editoři a autoři této knihy.

Na základní úrovni je tato kniha o „farmakognozii“ a o možnosti, že její opětovné zavedení do základů a moderní praxe biomedicínského výzkumu a vývoje& může poskytnout nezbytné poznatky, které katapultují novou generaci léčiv k úspěchu. Co je farmakognozie? Pokud se podíváte do slovníku, zjistíte nejprve, že farmakognozie se vyslovuje . Dále zjistíte, že se jedná o podstatné jméno, které znamená „obor zabývající se léčivými látkami, které se získávají z rostlin nebo jiných přírodních zdrojů“. Původ slova prý skutečně sahá až do poloviny 19. století, a to ze slov „pharmaco“, což znamená „o drogách“, a „gnosis“, což znamená „vědění“. Z této definice čtenáři správně usoudí, že v mnoha případech farmakognozie zahrnuje studium přírodních produktů. Jako dlouholetí studenti a praktici biotechnologie a farmaceutické R&D o farmakognozii víme, ale mnoho dnešních pedagogů a výzkumníků na její význam zapomnělo. Předkládaná kniha je proto o to důležitější, že tento významný výpadek institucionální paměti napravuje.

Proč jsou přírodní produkty tak důležité? Přírodní produkty byly vždy nedílnou součástí téměř nekonečné molekulární rozmanitosti, která zpřístupňuje zajímavou biologii, a během naší kariéry jsme byli v popředí zájmu o charakterizaci a zaplňování tohoto chemického prostoru. Nedávné odhady naznačují, že přírodní produkty tvoří velkou část léčiv, která jsou dnes na trhu. Například Newman a Cragg ve své analýze zdrojů nových léčiv za období od 40. let 20. století do roku 2014 dospěli k závěru, že zhruba 50 % protinádorových léčiv schválených v tomto časovém rámci byly buď přírodní produkty, nebo léčiva odvozená přímo z přírodních produktů. Četné příklady přírodních produktů a léčiv z nich odvozených lze nalézt ve všech významných pojednáních o lékařské chemii. Celkově to rozhodně zní jako důležitá oblast!“

Významné vedoucí postavení v oblasti objevování a vývoje přírodních produktů bylo před několika desetiletími patrné u mnoha dlouholetých farmaceutických lídrů. Např. společnost Roche investovala zejména do mořských přírodních produktů. Jejich Australský výzkumný ústav mořské farmakologie objevil řadu zajímavých a neobvyklých, ale přesto léčivům podobných molekul, včetně nukleosidů, jako je 1-methylisoguanosin, známý také jako doridosin. Doridosin se vázal na adenosinové receptory, což byl v té době důležitý farmaceutický cíl a třída cílů, které jsou dodnes předmětem probíhajícího výzkumu R&D. Mnozí z nás byli fascinováni kreativitou přírody při vymýšlení těchto nových chemických struktur.

Jak v průběhu 80., 90. a 2000. let 20. století postupovala buněčná a molekulární biologie, genomika, vysoce výkonný screening a technologie návrhu založené na struktuře, postupně se ve farmaceutickém průmyslu těšila přízni pouze léčiva se selektivní aktivitou vůči izolovanému molekulárnímu cíli. Zatímco ve stejném období pokračoval vývoj nových přístupů k objevování přírodních produktů pomocí technologií, jako je proteomika, přírodní produkty jako základ pro objevování léčiv ve velkých farmaceutických společnostech („Big Pharma“) upadly v nemilost. Kromě jiných faktorů se ukázalo, že vysoce výkonný screening extraktů z přírodních produktů je obtížný, což přispělo k odklonu společnosti Big Pharma od přírodních produktů. Ve skutečnosti jsme byli osobně svědky ukončení úsilí v oblasti přírodních produktů během naší kariéry ve velké farmaceutické společnosti v 90. letech 20. století.

Dalším důvodem odchodu Big Pharma od výzkumu a vývoje přírodních produktů& byla obtížnost nákladově efektivní syntézy velkého množství složitých organických molekul. Discodermolide, protinádorový polyketidový lakton s 13 stereogenními centry izolovaný z karibské houby, se ukázal být vzácným příkladem alespoň chemického, ne-li lidského bezpečnostního a účinného úspěchu na druhé straně. Společnost Novartis potřebovala více než třicetistupňovou syntézu, aby vyrobila pouhých několik desítek gramů materiálu pro klinické zkoušky, a také vyžadovala použití fragmentů připravených fermentací. Dalším příkladem, který mě snadno napadne, je protinádorová látka paklitaxel (Taxol). Trvalo téměř 25 let, než se od původního objevu až po celkovou syntézu a zvětšení rozsahu podařilo dosáhnout komerčního úspěchu, a to i přesto, že na problému usilovně pracovala řada nejlepších akademických mozků.

V posledních letech se objevily i další otázky týkající se přírodních produktů, například neplatné bioaktivní látky, které by mohly ohrozit objevování léčiv. Tato obava pramení z nedávného objasnění pan-assay interferenčních sloučenin, takzvaných PAIN, které mohou vést k falešně pozitivním výsledkům ve screeningových kampaních léčiv. Stejné problémy s promiskuitními sloučeninami jsou však již dlouho známy i u stop nepřirozených produktů, a pokud si člověk nedá pozor, může dobré stopy zavrhnout, protože se příliš obává PAINů. Nedávné snahy založené na přírodních produktech dokonce narazily na problémy s možnou chybnou identifikací chemických struktur. Pokud je chemická struktura správná, pak je možná zpochybněna biologie nebo čistota účinné farmaceutické látky. Vezměme si např. kontroverzi s antrochinonolem A, protinádorovou sloučeninou odvozenou od hub, kterou vyvíjí společnost Golden Biotechnology. Tento typ problému však není problémem pouze u přírodních produktů, protože jiné zjištění mimo oblast přírodních produktů odhalilo chybu v chemické struktuře léku Oncoceutics. U přírodních produktů tedy existují složitosti, kterých je třeba se obávat, ale často se neliší od jakéhokoli zdroje chemické rozmanitosti zkoumaného při objevování a vývoji léků.

Může malá biotechnologická společnost uspět tam, kam se Big Pharma rozhodla nejít? Kosan je jedním z příkladů biotechnologického podniku, který úspěšně pracoval na komplexních přírodních produktech a derivátech, zejména polyketidech. Byla založena v roce 1995 a nakonec ji v roce 2008 koupila společnost Bristol-Myers Squibb, která, což je zajímavé, koncem 90. let výrazně omezila své programy v oblasti přírodních produktů. V tomto případě se tedy velká farmaceutická společnost rozhodla spíše pro koupi než pro (znovu)vybudování vlastního portfolia přírodních produktů. Společnost Nereus je dalším příkladem významně úspěšného podniku v oblasti přírodních produktů, který byl založen v roce 1998 s cílem využívat nová léčiva získaná z mořských mikrobiálních zdrojů. Společnost Nereus měla zakladatelské vazby na Scrippsův oceánografický ústav, který je součástí Kalifornské univerzity v San Diegu, což možná pomohlo prodloužit její životnost jako nezávislé společnosti. Přestože se objevy společnosti Nereus dostaly až ke klinickým zkouškám, nakonec ji v roce 2012 koupila společnost Triphase. Až na tyto a několik dalších vzácných historických výjimek se biotechnologické a farmaceutické snahy založené na přírodních produktech v poslední době těžko hledají.

Důležité je poznamenat, že stále přetrvávají problémy s nalezením léčby malárie a tuberkulózy odolné vůči lékům, kromě mnoha dalších chronických onemocnění. Nicméně budoucnost čeká právě to, o čem pojednává tato kniha. Nové výkonné technologie by měly časem pomoci znovu nastartovat výzkum a vývoj přírodních produktů R& v biotechnologických a farmaceutických koncernech. Například společnost Amyris byla založena v roce 2003 s cílem využít biotechnologie a chemické inženýrství v řadě průmyslových odvětví, od ropných produktů až po léčiva. Velkou pozornost vzbudila raná práce na polosyntetických přístupech k antimalariku artemisininu za pomoci chemické biologie, kterou vedl Keasling z Kalifornské univerzity v Berkeley. Tyto techniky budou stále více podporovat práci na lécích s ještě složitější strukturou, než jsou výše uvedené příklady artemisininu, discodermolidu a taxolu. Nová aplikace přírodních molekul může nabídnout cestu k opětovnému zkoumání starých onemocnění pomocí starých léků!“

Nepochybně nám při opětovném zkoumání přírodních molekul zbývá mnoho poučení k zamyšlení. V literatuře se pravidelně objevují nové přístupy k integraci vysokoobsahového screeningu s nejnovějšími omickými technologiemi. Jisté je, že nové způsoby propojení chemotypů s fenotypy u přírodních produktů jsou stále zřejmější, což poskytuje další nástroj k urychlení základní práce lovců léčiv. Může být mocné znovuzrození přírodních produktů v celé jejich kráse ještě daleko?“

Doufejme, že vy, čtenáři, díky této knize pocítíte vzrušující atmosféru této doby.

Přeji příjemnou zábavu!