Esbriet

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku pirfenidonu při léčbě IPF nebyl stanoven.

Farmakodynamika

Elektrofyziologie srdce

Vliv přípravku ESBRIET na QT interval byl hodnocen v randomizované, placebem a pozitivně kontrolované paralelní studii u 160 zdravých dospělých dobrovolníků. Dobrovolníci dostávali ESBRIET 2403 mg/den (doporučená dávka) a 4005 mg/den (1,6násobek doporučené dávky) nebo placebo po dobu 10 dnů nebo jednorázovou dávku 400 mg moxifloxacinu (aktivní kontrola).

V porovnání s placebem byla maximální průměrná změna oproti výchozí hodnotě ve studovaném QT intervalu 3,2 milisekundy (ms) u ESBRIET 2403 mg/den a 2,2 ms u ESBRIET 4005 mg/den. U žádného dobrovolníka nebyl interval QTc delší než 480 ms nebo změna oproti výchozí hodnotě větší než 60 ms. Přestože v této studii nebylo prokázáno, že by přípravek ESBRIET prodlužoval interval QTc, nelze vyvodit definitivní závěr, protože pozitivní kontrola (moxifloxacin) se v této studii neprojevovala podle očekávání a přípravek ESBRIET v dávce 4005 mg/den (1,7násobek maximální doporučené dávky) nepokryl maximální zvýšení expozice pirfenidonu při současném podávání fluvoxaminu, silného inhibitoru CYP1A2.

Farmakokinetika

Absorpce

Po jednorázovém perorálním podání dávky 801 mg přípravku ESBRIET (tři 267 mg tobolky) bylo maximální pozorované plazmatické koncentrace (Cmax) dosaženo mezi 30 minutami a 4 hodinami (medián času 0,5 hodiny). Jídlo snižovalo rychlost a rozsah absorpce. Medián Tmax se s jídlem zvýšil z 0,5 hodiny na 3 hodiny. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) a AUC0-inf se s jídlem snížily přibližně o 49 %, resp. 16 %.

Bioekvivalence byla prokázána ve stavu nalačno při porovnání 801 mg tablety se třemi 267 mg tobolkami. Vliv jídla na expozici pirfenidonu byl konzistentní mezi tabletami a tobolkami.

Snížený výskyt nežádoucích účinků byl pozorován u skupiny s jídlem ve srovnání se skupinou nalačno. V kontrolovaných studiích s pacienty s IPF byl ESBRIET užíván s jídlem .

Absolutní biologická dostupnost pirfenidonu nebyla u lidí stanovena.

Distribuce

ESBRIET se váže na lidské plazmatické bílkoviny, především na sérový albumin, způsobem nezávislým na koncentraci v rozsahu koncentrací pozorovaných v klinických studiích. Celková průměrná vazba byla 58 % při koncentracích pozorovaných v klinických studiích (1 až 10 μg/ml). Průměrný zdánlivý perorální distribuční objem je přibližně 59 až 71 litrů.

Metabolismus

Studie profilování in vitro v hepatocytech a jaterních mikrozomech ukázaly, že ESBRIET je primárně metabolizován v játrech pomocí CYP1A2 a několika dalších CYP (CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1). Perorální podání přípravku ESBRIET vede k tvorbě čtyř metabolitů. U lidí jsou v plazmě ve významném množství přítomny pouze pirfenidon a 5karboxy-pirfenidon. Průměrný poměr metabolitů k rodičům se pohyboval přibližně od 0,6 do 0,7.

Žádné formální radioaktivně značené studie nehodnotily metabolismus pirfenidonu u lidí. Údaje in vitro naznačují, že se neočekává farmakologická aktivita metabolitů při sledovaných koncentracích metabolitů.

Eliminace

Průměrný terminální poločas je u zdravých osob přibližně 3 hodiny. Pirfenidon se vylučuje převážně jako metabolit 5-karboxy-pirfenidon, hlavně močí (přibližně 80 % dávky). Většina přípravku ESBRIET se vylučuje jako 5karboxy metabolit (přibližně 99,6 % získaného množství).

Specifické populace

Jaterní porucha

Farmakokinetika přípravku ESBRIET a metabolitu 5karboxy-pirfenidonu byla studována u 12 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh třída B) a u 12 subjektů s normální funkcí jater. Výsledky ukázaly, že průměrná expozice, AUC a C pirfenidonu se u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšily přibližně 1,6krát a přibližně 1,4krát. Expozice 5karboxypirfenidonu se u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater významně nezměnila.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika pirfenidonu a metabolitu 5karboxypirfenidonu byla studována u 18 subjektů s mírnou (CLcr 50 až 80 ml/min), středně těžkou (CLcr 30 až 50 ml/min) a těžkou (CLcr méně než 30 ml/min) poruchou funkce ledvin (n=6/skupina) a u 6 subjektů s normální CLcr (větší nebo rovno 80 ml/min) funkce ledvin. Výsledky ukázaly, že systémová expozice (AUC0-inf) pirfenidonu se u subjektů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zvýšila přibližně 1,4krát, 1,5krát a 1,2krát. Odpovídající AUC0-inf 5-karboxy-pirfenidonu se zvýšila 1,7krát, 3,4krát a 5,6krát, ačkoli změna u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin nebyla statisticky významná. Renální clearance 5-karboxy-pirfenidonu se významně snížila u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetika a bezpečnost přípravku ESBRIET nebyla studována u osob s konečným stadiem onemocnění ledvin vyžadujícím dialýzu.

Geriatričtí pacienti

Výsledky populační farmakokinetické analýzy naznačují, že u geriatrických pacientů není nutná úprava dávkování.

Pohlaví

Výsledky populační farmakokinetické analýzy přípravku ESBRIET neprokázaly významné rozdíly ve farmakokinetice mezi muži a ženami.

Obezita

Výsledky populační farmakokinetické analýzy ukázaly, že obezita (index tělesné hmotnosti větší nebo roven 30 kg/m²) nemá významný vliv na farmakokinetiku ESBRIET.

Rasa

Populační farmakokinetická analýza ukázala, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku pirfenidonu.

Studie lékových interakcí

Inhibitory cytochromu P450 1A2

Pirfenidon je substrátem cytochromu P450 1A2. V jednodávkové studii lékových interakcí u 25 zdravých nekuřáků a 25 kuřáků byl ESBRIET podáván současně s fluvoxaminem (50 mg před spaním po dobu 3 dnů; 50 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů a 50 mg ráno a 100 mg před spaním po dobu 4 dnů). Bylo pozorováno přibližně čtyřnásobné zvýšení expozice pirfenidonu u nekuřáků a přibližně sedminásobné zvýšení expozice u kuřáků.

Ve studii lékových interakcí s jednou dávkou u 27 zdravých osob zvýšilo současné podávání 801 mg přípravku ESBRIET a 750 mg ciprofloxacinu (středně silný inhibitor CYP1A2) 6. den (ciprofloxacin byl dávkován v dávce 750 mg dvakrát denně od 2. do 7. dne) expozici pirfenidonu o 81 %.

Induktory cytochromu P450 1A2

Po jednorázové perorální dávce 801 mg přípravku ESBRIET u 25 kuřáků a 25 zdravých nekuřáků byla systémová expozice u kuřáků významně nižší ve srovnání s nekuřáky. AUC0-inf a Cmax pirfenidonu u kuřáků byly 46 % a 68 % hodnot u nekuřáků.

Inhibiční účinek pirfenidonu na P-glykoprotein (Pgp)

Potenciál pirfenidonu inhibovat transport digoxinu zprostředkovaný Pgp (5.0 μM) byl hodnocen v nepřítomnosti a přítomnosti pirfenidonu v koncentracích od 1 do 1000 μM v systému in vitro. Pirfenidon vykazoval slabou inhibici (10 až 30 %) Pgp zprostředkovaného efluxu digoxinu B-A při koncentracích 100 μM a vyšších. Vliv pirfenidonu na farmakokinetiku a bezpečnost substrátu Pgp nebyl u lidí hodnocen.

Inhibiční účinek pirfenidonu na CYP2C9, 2C19 nebo 1A2, 2D6, 3A4

Potenciál pirfenidonu inhibovat CYP2C9, 2C19 nebo 1A2 byl hodnocen in vitro při koncentracích až 1000 μM (přibližně 10násobek průměrné lidské C ). Pirfenidon vykazoval inhibici CYP2C9, 2C19 nebo 1A2, 2D6 a 3A4 v závislosti na koncentraci. Při koncentraci 1000 μM pirfenidon inhibuje aktivitu těchto enzymů o 30,4 %, 27,5 %, 34,1 %, 21 % a 9,6 %. Vliv pirfenidonu na farmakokinetiku a bezpečnost substrátů CYP2C9, 2C19, 1A2, 2D6 a 3A4 nebyl u lidí hodnocen.

Klinické studie

Účinnost přípravku ESBRIET byla hodnocena u pacientů s IPF ve třech multicentrických randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (studie 1, 2 a 3).

Studie 1 byla 52týdenní studie srovnávající ESBRIET 2403 mg/den (n=278) oproti placebu (n=277) u pacientů s IPF. Studie 2 a studie 3 měly téměř totožný design, až na několik výjimek, včetně ramene se střední dávkou léčby ve studii 2. Studie 2 srovnávala léčbu přípravkem ESBRIET 2403 mg/den (n=174) nebo ESBRIET 1197 mg/den (n=87) s placebem (n=174), zatímco studie 3 srovnávala ESBRIET 2403 mg/den (n=171) s placebem (n=173). Studijní přípravek byl podáván třikrát denně s jídlem po dobu minimálně 72 týdnů. Pacienti pokračovali v léčbě, dokud poslední pacient nedokončil 72 týdnů léčby, což zahrnovalo pozorování přibližně 120 týdnů studijní léčby. Primárním koncovým ukazatelem byla změna procentuální predikované forsírované vitální kapacity (%FVC) od výchozího stavu do konce studie, měřená po 52 týdnech ve studii 1 a po 72 týdnech ve studiích 2 a 3.

Studie 1, 2 a 3 zahrnovaly dospělé pacienty, kteří měli klinickou a radiografickou diagnózu IPF (s doprovodnou chirurgickou biopsií plic nebo bez ní), bez důkazu nebo podezření na alternativní diagnózu intersticiálního plicního onemocnění. Vhodní pacienti museli mít na začátku studie %FVC větší nebo rovno 50 % a procentuální predikovanou difuzní kapacitu plic pro oxid uhelnatý (%DLCO) větší nebo rovno 30 % (studie 1) nebo 35 % (studie 2 a 3). Ve všech třech studiích dokončilo léčbu více než 80 % pacientů.

V těchto třech studiích bylo celkem 1247 pacientů s IPF randomizováno k podávání přípravku ESBRIET 2403 mg/den (n=623) nebo placeba (n=624). Základní charakteristiky byly v léčebných skupinách obecně vyvážené. Studijní populace byla ve věku od 40 do 80 let (průměrný věk 67 let). Většina pacientů byli muži (74 %), běloši (95 %) a současní nebo bývalí kuřáci (65 %). Přibližně 93 % pacientů splňovalo kritéria pro definitivní IPF na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT). Výchozí průměrné hodnoty %FVC a %DLCO byly 72 %, resp. 46 %. Z každé léčebné skupiny ukončilo léčbu přibližně 15 % subjektů.

Změna od výchozího stavu v procentech předpokládané nucené vitální kapacity

Ve studii 1 prokázala primární analýza účinnosti pro změnu %FVC od výchozího stavu do 52. týdne statisticky významný léčebný účinek přípravku ESBRIET 2403 mg/den (n=278) ve srovnání s placebem (n=277) pomocí rankové ANCOVA s nejnižší rankovou imputací pro chybějící údaje z důvodu úmrtí. Ve studii 2 byl v 72. týdnu zjištěn statisticky významný rozdíl pro změnu %FVC oproti výchozí hodnotě. Ve studii 3 nebyl v 72. týdnu zaznamenán statisticky významný rozdíl pro změnu %FVC oproti výchozí hodnotě.

Obrázek 1 uvádí kumulativní rozdělení pro všechny hraniční hodnoty pro změnu %FVC oproti výchozí hodnotě v 52. týdnu pro studii 1. U všech kategoriálních poklesů plicních funkcí byl podíl pacientů s poklesem nižší u přípravku ESBRIET než u placeba. Studie 2 ukázala podobné výsledky.

Obrázek 1: Kumulativní rozdělení pacientů podle změny procenta predikovaného FVC od výchozího stavu do 52. týdne (studie 1). Přerušované čáry označují ≥10% pokles nebo ≥0% pokles.

Střední změna od výchozího stavu v FVC (ml)

Ve studii 1 bylo pozorováno snížení průměrného poklesu FVC (v ml) u pacientů užívajících přípravek ESBRIET 2403 mg/den (-235 ml) ve srovnání s placebem (-428 ml) (průměrný rozdíl v léčbě 193 ml) v 52. týdnu (viz obrázek 2). Ve studii 2 bylo snížení poklesu objemu FVC pozorováno také u pacientů dostávajících přípravek ESBRIET 2403 mg/den ve srovnání s placebem (průměrný rozdíl léčby 157 ml) v 72. týdnu. Ve studii 3 nebyl pozorován žádný statisticky významný rozdíl v poklesu objemu FVC.

Obrázek 2: Průměrná změna oproti výchozímu stavu v nucené vitální kapacitě (studie 1)

Přežití

Přežití bylo hodnoceno u přípravku ESBRIET ve srovnání s placebem ve studiích 1, 2 a 3 jako průzkumná analýza na podporu primárního cílového ukazatele (FVC). Úmrtnost ze všech příčin byla hodnocena po celou dobu trvání studie a dostupného období sledování bez ohledu na příčinu úmrtí a na to, zda pacienti pokračovali v léčbě. Mortalita ze všech příčin nevykazovala statisticky významný rozdíl (viz obrázek 3).

Obr. 3: Kaplan-Meierovy odhady mortality ze všech příčin při životním stavu – konec studie: Studie 1, 2 a 3