Epoprostenol 0,5 mg prášek a rozpouštědlo pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: ATC kód: Antitrombotika; inhibitory agregace krevních destiček s výjimkou heparinu: B01AC09

Mechanismus účinku:

Epoprostenol je sodná sůl epoprostenolu, monosodná sůl epoprostenolu, přirozeně se vyskytujícího prostaglandinu produkovaného intimou cév. Epoprostenol je nejsilnější známý inhibitor agregace krevních destiček. Je také silným vazodilatantem.

Mnoho účinků epoprostenolu se uplatňuje prostřednictvím stimulace adenylátcyklázy, což vede ke zvýšení intracelulární hladiny cyklického adenosin 3’5′ monofosfátu (cAMP). V lidských krevních destičkách byla popsána sekvenční stimulace adenylátcyklázy následovaná aktivací fosfodiesterázy. Zvýšené hladiny cAMP regulují intracelulární koncentrace vápníku tím, že stimulují odstraňování vápníku, a tak je agregace destiček nakonec inhibována snížením cytoplazmatického vápníku, na kterém závisí změna tvaru destiček, agregace a reakce uvolňování.

Farmakodynamické účinky

Bylo prokázáno, že infuze 4ng/kg/min po dobu 30 minut nemají významný vliv na srdeční frekvenci nebo krevní tlak, i když při těchto hladinách může dojít k zrudnutí obličeje.

Pulmonální arteriální hypertenze

Bylo zjištěno, že intravenózní infuze epoprostenolu trvající až 15 minut vedou ke zvýšení srdečního indexu (CI) a zdvihového objemu (SV) v závislosti na dávce a ke snížení plicní vaskulární rezistence (PVR), celkové plicní rezistence (TPR) a středního systémového arteriálního tlaku (SAPm) v závislosti na dávce. Účinky epoprostenolu na střední tlak v plicnici (PAPm) u pacientů s PPH byly variabilní a menší.

Chronické kontinuální infuze epoprostenolu u pacientů s idiopatickou nebo dědičnou PAH byly studovány ve 2 prospektivních, otevřených, randomizovaných studiích trvajících 8 a 12 týdnů (N=25, resp. N=81), které srovnávaly epoprostenol plus konvenční léčbu se samotnou konvenční léčbou. Konvenční léčba se u jednotlivých pacientů lišila a zahrnovala některé nebo všechny následující látky: antikoagulancia v podstatě u všech pacientů, perorální vazodilatancia, diuretika a digoxin u poloviny až dvou třetin pacientů a doplňkový kyslík přibližně u poloviny pacientů. S výjimkou 2 pacientů s funkční třídou II podle New York Heart Association (NYHA) měli všichni pacienti funkční třídu III nebo IV. Vzhledem k tomu, že výsledky byly ve dvou studiích podobné, jsou popsány souhrnné výsledky. Kombinované výchozí hodnoty mediánu 6minutového testu chůze pro skupinu s konvenční léčbou a skupinu s epoprostenolem plus konvenční léčbou činily 266 metrů, resp. 301 metrů

Zlepšení oproti výchozímu stavu v srdečním indexu (0,33 vs. -0,12 l/min/m2), zdvihovém objemu (6,01 vs. -1,32 ml/úder), arteriální saturaci kyslíkem (1,62 vs. -0,32 ml/úder) a v ukazateli saturace kyslíkem (1,62 vs. -0,32 ml/úder).85 %), průměrného tlaku v plicnici (-5,39 vs. 1,45 mm Hg), průměrného tlaku v pravé síni (-2,26 vs. 0,59 mm Hg), celkové plicní rezistence (-4,52 vs. 1,41 Wood U), plicní cévní rezistence (-3,60 vs. 1,27 Wood U) a systémové cévní rezistence (-4,31 vs. 0,18 Wood U) se statisticky lišily mezi pacienty, kteří dostávali epoprostenol chronicky, a těmi, kteří jej nedostávali. Průměrný systémový arteriální tlak se mezi oběma skupinami významně nelišil (-4,33 vs. -3,05 mm Hg). Zdá se, že tato hemodynamická zlepšení přetrvávala při podávání epoprostenolu po dobu nejméně 36 měsíců v otevřené nerandomizované studii.

Statisticky významné zlepšení bylo pozorováno v zátěžové kapacitě (p=0,001) měřené pomocí 6MWT u pacientů, kteří dostávali kontinuálně intravenózní epoprostenol plus konvenční léčbu (N=52) po dobu 8 nebo 12 týdnů ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pouze konvenční léčbu (N=54) (kombinovaná změna v 8. a 12. týdnu od výchozí hodnoty – medián: 49 vs. -4 metry; průměr: 55 vs. -4 metry). Zlepšení bylo patrné již v prvním týdnu terapie. Na konci období léčby ve 12týdenní studii došlo ke zlepšení přežití u pacientů funkční třídy NYHA III a IV. Osm ze 40 (20 %) pacientů, kteří dostávali pouze konvenční léčbu, zemřelo, zatímco žádný ze 41 pacientů, kteří dostávali epoprostenol, nezemřel (p=0,003).

Chronické kontinuální infuze epoprostenolu u pacientů s PAH/SSD byly studovány v prospektivní, otevřené, randomizované studii trvající 12 týdnů, která srovnávala epoprostenol plus konvenční léčbu (N = 56) se samotnou konvenční léčbou (N = 55). S výjimkou 5 pacientů ve funkční třídě NYHA II byli všichni pacienti ve funkční třídě III nebo IV. Konvenční léčba se u jednotlivých pacientů lišila a zahrnovala některé nebo všechny z následujících látek: antikoagulancia v podstatě u všech pacientů, doplňkový kyslík a diuretika u dvou třetin pacientů, perorální vazodilatancia u 40 % pacientů a digoxin u třetiny pacientů. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti studie bylo zlepšení v 6MWT. Medián výchozí hodnoty pro skupinu s konvenční léčbou byl 240 metrů a pro skupinu s epoprostenolem plus konvenční léčbou 270 metrů. U pacientů, kteří dostávali epoprostenol chronicky, bylo pozorováno statisticky významné zvýšení CI a statisticky významné snížení PAPm, RAPm, PVR a SAPm po 12 týdnech léčby ve srovnání s pacienty, kteří epoprostenol nedostávali.

Po 12 týdnech byl zjištěn statistický rozdíl (p<0.001) ve změně oproti výchozímu stavu u 6MWT byl pozorován u skupiny, která dostávala epoprostenol a konvenční léčbu, ve srovnání se skupinou, která dostávala pouze konvenční léčbu (medián: 63,5 vs. -36,0 metrů; průměr: 42,9 vs. -40,7 metrů).

Zlepšení bylo u některých pacientů patrné již na konci prvního týdne léčby. Zvýšení zátěžové kapacity bylo doprovázeno statisticky významným zlepšením dušnosti, měřeno Borg Dyspnea Indexem. Ve 12. týdnu se funkční třída NYHA zlepšila u 21 z 51 (41 %) pacientů léčených epoprostenolem ve srovnání s žádným ze 48 pacientů léčených pouze konvenční terapií. U více pacientů v obou léčebných skupinách (28/51 s epoprostenolem a 35/48 se samotnou konvenční terapií) však nedošlo k žádné změně funkční třídy a u 2/51 (4 %) s epoprostenolem a 13/48 (27 %) se samotnou konvenční terapií došlo ke zhoršení.

U pacientů s PAH/SSD léčených epoprostenolem nebyl pozorován žádný statistický rozdíl v přežití po dobu 12 týdnů ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pouze konvenční terapii. Na konci léčebného období zemřeli 4 z 56 (7 %) pacientů, kteří dostávali epoprostenol, zatímco 5 z 55 (9 %) pacientů, kteří dostávali pouze konvenční léčbu.

Renální dialýza:

Účinek epoprostenolu na agregaci trombocytů je závislý na dávce při intravenózním podání mezi 2 a 16 ng/kg/min a významná inhibice agregace vyvolané adenosindifosfátem je pozorována při dávkách 4ng/kg/min a vyšších.

Bylo zjištěno, že účinky na krevní destičky vymizí do 2 hodin po přerušení infuze a hemodynamické změny způsobené epoprostenolem se vrátí na výchozí hodnotu do 10 minut po ukončení 60minutové infuze při dávce 1-16 ng/kg/min.

Vyšší cirkulující dávky epoprostenolu sodného (20 nanogramů/kg/min) rozptylují cirkulující agregáty krevních destiček a až dvojnásobně prodlužují dobu kožního krvácení.

Epoprostenol potencuje antikoagulační aktivitu heparinu přibližně o 50 % a pravděpodobně snižuje uvolňování heparin neutralizujícího faktoru.

Šest heparinem kontrolovaných studií a pět pohotovostních studií zkoumalo místo epoprostenolu v celkové léčbě při dialýze ledvin, a to různými technikami. Primární měření účinnosti zahrnovalo intradialytické odstranění BUN a kreatininu, intradialytické odstranění tekutiny (ultrafiltrace) a srážení v mimotělním okruhu.

Významná srážlivost (trvalé přerušení dialýzy nebo nutnost výměny umělé ledviny) se vyskytla přibližně v 9 % (n=56) všech dialýz s epoprostenolem a v <1 % (n=1) dialýz s heparinem ve velkých kontrolovaných studiích a v pohotovostních studiích. Většina epoprostenolových dialýz (67 %), které vyžadovaly výměnu umělé ledviny, byla následně dokončena epoprostenolem bez srážení. Nicméně 9 z 27 epoprostenolových dialýz bylo po více pokusech neúspěšných.

Nezávisle na technických obtížích, které se u obou léčebných postupů vyskytly jen zřídka, nedošlo u 93 % všech dialýz s epoprostenolem a u 99 % všech dialýz s heparinem k většímu srážení krve.

Malé sraženiny (dostatečné k tomu, aby vyžadovaly intervenci, ale nevyžadovaly trvalé přerušení dialýzy nebo výměnu umělé ledviny) byly hlášeny častěji během epoprostenolových než heparinových dialýz. U žádné z dialýz s použitím heparinu a u 5 % (n=32) dialýz s použitím epoprostenolu se vyskytla menší sraženina.

Viditelné srážení (nevyžadující intervenci) bylo hlášeno u dalších 31 % dialýz s epoprostenolem a 5 % dialýz s heparinem.

Pro zjištění, že pacienti na dialýze ledvin se zvýšeným rizikem krvácení krvácejí méně často při použití epoprostenolu než heparinu, byly provedeny 2 velké prospektivně kontrolované studie. Každému pacientovi bylo náhodně přiděleno pořadí dialýz s heparinem nebo epoprostenolem a v jedné studii obdržel až 6 dialýz na vstup a v druhé studii až 3 dialýzy na vstup.

Riziko krvácení bylo definováno jako:

Velmi vysoké riziko – přítomnost aktivního krvácení v době zahájení dialýzy

Vysoké riziko – mít během 3 dnů před dialýzou aktivní krvácení, které se zastavilo ve fázi před dialýzou; nebo utrpěli chirurgické nebo traumatické poranění během 3 dnů před zahájením dialýzy

Dvanáct pacientů s velmi vysokým rizikem krvácení dostalo 35 dialýz epoprostenolem a 11 pacientů dostalo 28 dialýz heparinem v hlavních kontrolovaných studiích. Šestnáct pacientů obdrželo 24 epoprostenolových dialýz v pohotovostních studiích.

V hlavních kontrolovaných studiích, kdy byly kombinovány všechny dialýzy pro každou léčbu (heparin nebo epoprostenol), krvácelo během dne před dialýzou (N=13/17 vs. 8/23), v den dialýzy (N=25/28 vs. 16/35) a den po dialýze (N=16/24 vs. 5/24) více pacientů s heparinem než pacientů s epoprostenolem během stejných časových období.

U pacientů, kteří nadále krváceli, byly hodnoceny změny v závažnosti krvácení. Závažnost krvácení se u těchto pacientů zlepšila častěji při použití epoprostenolu den před dialýzou a v den dialýzy (predialýza: N=4/8; dialýza: N=6/16) než při použití heparinu (predialýza: N=4/13; dialýza: N=4/25). Opačná situace však byla pozorována u postdialyzačních dnů s epoprostenolem (N=1/5) ve srovnání s heparinem (N=8/16). Závažnost krvácení se zhoršila pouze během 1 dialyzačního dne s epoprostenolem (N=1/16), zatímco závažnost se zhoršila během 5 dialyzačních dnů (N=5/25) a 2 predialyzačních dnů (N=2/13) s heparinem.

Pacienti, kteří neměli jasné známky krvácení těsně před první studijní dialýzou, ale krváceli během 3 dnů před ní, byli klasifikováni jako pacienti s vysokým rizikem krvácení. Devatenáct pacientů podstoupilo 51 heparinových dialýz a 19 pacientů 44 epoprostenolových dialýz v hlavních kontrolovaných studiích.

Při kombinaci všech dialýz se ukázalo, že o něco více pacientů s epoprostenolem krvácelo během předdialyzačního (N=12/25 vs. 8/32), dialyzačního (23/44 vs. 14/51) a postdialyzačního (8/34 vs. 5/44) dne ve srovnání s pacienty s heparinem během stejných období.