Delzicol

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku mesalaminu není znám, ale zdá se, že je spíše lokální než systémový. U pacientů s chronickou ulcerózní kolitidou je zvýšena slizniční produkce metabolitů kyseliny arachidonové, a to jak cestou cyklooxygenázy, tj. prostanoidů, tak cestou lipoxygenázy, tj. leukotrienů ahydroxyeikosatetraenových kyselin, a je možné, že mesalamin snižuje zánět blokádou cyklooxygenázy a inhibicí produkce prostaglandinů v tlustém střevě.

Farmakokinetika

Absorpce

Přibližně 28 % mesalaminu v přípravcích s mesalaminem s opožděným uvolňováním se absorbuje po perorálním požití. Tmax formesalaminu a jeho metabolitu, je obvykle zpožděný, což odrážízpožděné uvolňování, a pohybuje se od 4 do 16 hodin. Jídlo s vysokým obsahem tuku zvýšilo systémovou expozici mesalaminu (geometrický průměr Cmax: 64 %; AUC: 48 %) a zpozdilo tmax o 3,3 hodiny ve srovnání s výsledky ve stavu nalačno.Většina (85-90 %) subjektů ve stavu nasycení měla systémovou expozici v rozmezí zaznamenaném ve stavu nalačno, s výjimkou několika, které měly z neznámých důvodů mnohem vyšší expozici. Pozorované rozdíly v expozici mesalaminu v důsledku souběžného příjmu potravy nejsou při celkové denní dávce 2,4 g/den považovány za klinicky relevantní. Proto lze přípravek DELZICOL užívatbez ohledu na jídlo.

Metabolismus

Absorbovaný mesalamin je rychle acetylován ve stěně střevní sliznice a v játrech na kyselinu N-acetyl-5-aminosalicylovou.

Exkrece

Absorbovaný mesalamin je vylučován především ledvinami jako kyselina N-acetyl-5-aminosalicylová. Neabsorbovaný mesalamin se vylučuje stolicí.

Po intravenózním podání se uvádí eliminační poločas mesalaminu přibližně 40 minut. Po orálnídávce jsou hodnoty terminálního t½ mesalaminu a N-acetyl-5-aminosalicylové kyseliny obvykle přibližně 12 hodin, ale jsou variabilní a pohybují se v rozmezí od 2 do 15 hodin. existuje velká inter-subjektová a intra-subjektová variabilita v plazmatickýchkoncentracích mesalaminu a N-acetyl-5-aminosalicylové kyseliny a v jejichterminálních poločasech po podání přípravku DELZICOL.

Specifické populace

Pediatričtí pacienti

Pediatrické údaje uvedené v bodě 12 pocházejí zklinických studií provedených s mesalaminem v tabletách s prodlouženým uvolňováním 400 mg.DELZICOL je bioekvivalentní těmto mesalaminovým tabletám s prodlouženým uvolňováním.

V PK studii hodnotící dávky 30, 60 a 90 mg/kg/den mesalaminu v tabletách s opožděným uvolňováním 400 mg podávaných dvakrát denně po dobu čtyřtýdnů se průměrné hodnoty Cavg mesalaminu u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou pohybovaly na základě údajů ze všech dávkových hladin od přibližně 400 ng/ml do 2100 ng/ml.

Ve studii u pediatrických pacientů s ulcerózní kolitidou(studie 3) byly průměrné plazmatické koncentrace mesalaminu (na základě řídkého odběru vzorků)820 až 988 ng/ml při nízké úrovni dávky (tj. 1,2, 2,0 nebo 2.4 g/den na základě strat tělesné hmotnosti 17 až méně než 33 kg, 33 až méně než 54 kg a 54 až 90 kg).

Toxikologie a/nebo farmakologie zvířat

Ve studiích na zvířatech (potkani, myši, psi) byly hlavním orgánem toxicity ledviny. (V následujícím textu je porovnání dávkování u zvířat s doporučeným dávkováním u lidí založeno na ploše tělesného povrchu a dávce 2,4 g/den pro osobu o hmotnosti 60 kg.)

Mesalamin způsobuje u potkanů nekrózu ledvinných papil při jednorázových dávkách přibližně 750 mg/kg až 1000 mg/kg (přibližně 3 až 4násobek doporučené dávky u lidí na základě plochy tělesného povrchu). Dávky 170 a 360 mg/kg/den (přibližně 0,7 a 1,5násobek doporučené dávky pro člověka na základě plochy povrchu těla) podávané potkanům po dobu šesti měsíců způsobily papilární nekrózu, papilární edém, tubulární degeneraci, tubulární mineralizaci a hyperplazii urotelu.

U myší způsobily perorální dávky mesalaminu 4000 mg/kg/den (přibližně osminásobek doporučené dávky u člověka na základě plochy povrchu těla) po dobu tří měsíců tubulární nefrózu, multifokální/roztroušený tubulo-intersticiální zánět a multifokální/roztroušenou papilární nekrózu.

U psů vedly jednotlivé dávky 6000 mg (přibližně osminásobek doporučené dávky pro člověka na základě tělesného povrchu) mesalaminových tablet s opožděným uvolňováním k nekróze ledvinných papil, ale nebyly smrtelné. U psů, kterým byl chronicky podáván mesalamin v dávkách 80 mg/kg/den (1,1násobek doporučené dávky pro člověka na základě tělesného povrchu), došlo k renálním změnám.

Klinické studie

Údaje uvedené v bodě 14 pocházejí z klinických studiíprováděných s mesalaminem v tabletách s opožděným uvolňováním. DELZICOL je bioekvivalentní s těmito mesalaminovými tabletami s opožděným uvolňováním.

Léčba mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy

Dvě placebem kontrolované studie (studie 1 a 2) prokázaly účinnost mesalaminových tablet s opožděným uvolňováním u pacientůs mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidou.

V jedné randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii se158 pacienty (Studie 1) byly porovnávány dávky mesalaminu s opožděným uvolňováním 1,6 g/den a 2,4 g/den po dobu 6 týdnů s placebem. Skórovací systém prourčení účinnosti léčby zahrnoval hodnocení frekvence stolice, krvácení z konečníku, sigmoidoskopický nález, funkční hodnocení pacienta a celkové hodnocení lékařem. Při dávce 2,4 g/den se u 21 ze 43 (49 %) pacientů užívajících mesalamin v tabletách s prodlouženým uvolňováním zlepšil sigmoidoskopický vzhled střeva ve srovnání s 12 ze 44 (27 %) pacientů užívajících placebo (p = 0,048). Navíc signifikantně více pacientů ve skupiněmesalamin tablety s opožděným uvolňováním 2,4 g/den vykazovalo zlepšení rektálníhokrvácení a frekvence stolice. Dávka 1,6 g/den nepřinesla konzistentnídůkaz účinnosti.

V druhé randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolovanéklinické studii trvající 6 týdnů u 87 pacientů (Studie 2) vedly tablety s opožděným uvolňováním mesalaminu v dávce 4,8 g/den po dobu 6 týdnů k inigmoidoskopickému zlepšení u 28 z 38 (74 %) pacientů ve srovnání s 10 z 38(26 %) pacientů užívajících placebo (p méně než 0,001). Rovněž více pacientů ve skupině themesalamin tablety s opožděným uvolňováním 4,8 g/den než ve skupině s placebemvykazovalo zlepšení celkových příznaků.

Dávka 4,8 d/den není schváleným dávkováním pro léčbu mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy.

Pediatrie

Bezpečnost a účinnost mesalaminu v tabletách s opožděným uvolňováním 400 mg u pediatrických pacientů ve věku 5 až 17 let pro léčbu mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy je podpořena důkazy z adekvátních a dobře kontrolovaných studií mesalaminu v tabletách s opožděným uvolňováním 400 mg u dospělých a jedné studie u pediatrických pacientů.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, 6týdenní studie 2 dávkových úrovní tablet mesalaminu s opožděným uvolňováním 400 mg (studie 3) byla provedena u 82pediatrických pacientů ve věku 5 až 17 let s mírně nebo středně aktivníulcerózní kolitidou. Všichni pacienti byli rozděleni podle hmotnostních kategorií (17 až méně než 33 kg, 33 až méně než 54 kg a 54 až 90 kg) a náhodně jim byla přidělena nízká dávka (1,2, 2,0 a 2,4 g/den pro příslušnou hmotnostní kategorii) nebo vysoká dávka (2,0, 3,6 a 4,8 g/den). Dávky byly podávány každých 12 hodin.

Podíl pacientů, kteří dosáhli úspěchu na základě zkráceného Mayo skóre (TM-Mayo) (na základě dílčích skóre Mayo skóre pro frekvenci stolice a rektální krvácení) a na základě Pediatric UlcerativeColitis Activity Index (PUCAI) (který zahrnoval hodnocení bolesti břicha,rektálního krvácení, konzistence a frekvence stolice, přítomnosti nočního vyprazdňování a úrovně aktivity), byl měřen po 6 týdnech léčby.Úspěch na základě TM-Mayo byl definován buď jako částečná odpověď (zlepšení oproti výchozímu stavu v dílčích hodnotách frekvence stolice nebo rektálního krvácení bez zhoršení v druhé), nebo úplná odpověď (dílčí hodnoty frekvence stolice i rektálního krvácení se rovnaly 0). Úspěch na základě PUCAI byl definován buď jako částečná odpověď (snížení PUCAI o více než nebo rovných 20 bodů od výchozího stavu do 6. týdne se skóre v 6. týdnu vyšším nebo rovným 10), nebo úplná odpověď (PUCAI nižší než 10 v 6. týdnu).

Studii dokončilo 41 pacientů ve skupině s nízkou dávkou a 41pacientů ve skupině s vysokou dávkou, kteří obdrželi alespoň jednu dávku tablet mesalaminu s opožděným uvolňováním 400 mg; 36 pacientů v každé dávkové skupině studii dokončilo. Pacienti byli považováni za neúspěšné, pokud nedosáhliúspěchu nebo léčbu ukončili z důvodu nežádoucích účinků nebo nedostatečné účinnosti.

V 6. týdnu dosáhlo úspěchu na základěTM-Mayo 73,2 % pacientů ve skupině s nízkou dávkou a 70,0 % pacientů ve skupině s vysokou dávkou; 34,1 % pacientů ve skupině s nízkou dávkou a 42,5 % pacientůve skupině s vysokou dávkou dosáhlo úplné odpovědi. V 6. týdnu dosáhlo 56,1 %pacientů ve skupině s nízkou dávkou a 55,0 % pacientů ve skupině s vysokou dávkou úspěchu na základě PUCAI; 46,3 % pacientů ve skupině s nízkou dávkou a 42,5 % pacientů ve skupině s vysokou dávkou dosáhlo úplné odpovědi.

Vysoká dávka nebyla účinnější než nízká dávkaa není schváleným dávkováním .

Udržování remise ulcerózní kolitidy

Souhrnná analýza účinnosti 4 udržovacích studiíporovnávala mesalamin v tabletách s opožděným uvolňováním v dávkách 0,8 g/den až 2,8 g/den v rozdělených dávkách v rozmezí dvakrát denně až čtyřikrát denně se sulfasalazinem v dávkách 2 g/den až 4 g/den. Úspěšnost léčby byla zaznamenána u 59 z 98 (59 %) pacientů užívajících mesalamin v tabletách s prodlouženým uvolňováním a u 70 ze 102(69 %) pacientů užívajících sulfasalazin, což je nevýznamný rozdíl.

.