Degludec: nový ultradlouhý inzulínový analog

Přes řadu důkazů prokazujících význam přísné kontroly glykémie v prevenci chronických komplikací diabetes mellitus (DM) zůstává dosažení cílových hodnot doporučených diabetologickými společnostmi obtížným úkolem. Mezi důvody, které jsou navrhovány jako vysvětlení tohoto klinického problému, patří faktory související s onemocněním, jako je progresivní povaha DM, a faktory související s pacienty, jako je nedostatečná edukace diabetiků a v důsledku toho špatné dodržování léčby a selfmanagementu. Podávání inzulinu subkutánní cestou má navíc svá vnitřní omezení, která spolu s farmakokinetickým (PK) profilem inzulinových přípravků nereprodukují fyziologické vzorce sekrece inzulinu .

Léčba inzulinem prošla za posledních zhruba 40 let velkým vývojem; počínaje hovězími a prasečími nečistými inzulinovými preparáty, přes ty vysoce purifikované (monokomponentní inzuliny) až po humanizovaný prasečí inzulin, teprve koncem 70. let, s příchodem technologie rekombinantní DNA, bylo možné inzulin biosyntetizovat. Technologie rekombinantní DNA otevřela cestu k syntéze inzulinových analogů, molekul, které obsahují přeskupení v poloze aminokyselin za účelem modifikace PK profilu inzulinu a lépe napodobují prandiální (rychle působící inzulinové analogy) a bazální (prodlouženě působící inzulinové analogy) sekreci inzulinu.

Prvním úspěšným pokusem o prodloužení účinku rozpustného krátkodobého inzulínu byla jeho nekovalentní vazba na protamin, která snižuje jeho rozpustnost při fyziologickém pH a oddaluje jeho vstřebávání z podkoží, což vedlo ke vzniku střednědobě působícího inzulínu NPH (neutrální protamin Hagedorn). Přidání různého množství zinečnatých solí bez protaminu rovněž snižuje rozpustnost inzulinu a vznikla rodina inzulinů Lente . Hlavními nevýhodami spojenými s těmito dlouhodobě působícími přípravky jsou značná variabilita mezi jednotlivými pacienty a v rámci jednoho pacienta, která představuje velkou část denního kolísání glykémie ; jejich výrazná variabilita účinku závislá na místě a dávce a variabilita spojená s velikostí resuspenze před injekcí . Všechna tato omezení spolu s přirozenou schopností inzulinové terapie způsobovat hypoglykémii a přírůstek hmotnosti podnítila vývoj nových inzulinových analogů, glarginu a detemiru. Glargin (IGlar) je di-arginylový inzulinový analog, jehož izoeletrický bod se zvýšil z 5,4 směrem k neutrálnímu pH, s následnou precipitací v místě injekce, opožděnou absorpcí a prodlouženým účinkem. Mechanismus protrahování detemiru zahrnuje deleci Thr B30 a kovalentní acylaci Lys B29, která podmiňuje reverzibilní vazbu inzulinu na albumin, opožděnou absorpci a prodloužený účinek .

Struktura a vlastnosti, které jsou základem mechanismu protrakce inzulinu v přípravku degludek

Během procesu syntézy v β-buňkách pankreatu se molekuly inzulinu samoasociují do dimerů, které se v přítomnosti zinku sestavují do hexamerů (složených ze tří dimerů uspořádaných kolem dvou iontů zinku), což umožňuje účinné ukládání do sekrečních granulí. Po exocytóze dochází při ředění k okamžité disociaci hexamerů na dimery a poté na biologicky aktivní monomery. Těchto vlastností tvorby a disociace hexamerů se využívá při farmaceutickém vývoji inzulinových analogů ke zrychlení nebo zpomalení rychlosti, s jakou inzulin odchází z místa podkožní injekce do krevního oběhu .

Nový ultradlouhý inzulinový analog degludek (IDeg) má stejnou aminokyselinovou sekvenci jako lidský inzulin s výjimkou odstranění threoninu v poloze 30 řetězce B (Des-B30, „De“) a připojení, prostřednictvím linkeru kyseliny glutamové („glu“), 16-uhlíkaté mastné diacidy (hexadekanové diacidy, „dec“) k lysinu v poloze 29 řetězce B (obr. 1). Ve formulaci IDeg určuje přítomnost zinku a resorcinolu tvorbu hexamerů a přítomnost zinku a fenolu tvorbu dihexamerů. Po injekci IDeg podporuje vyčerpání fenolu samoasociaci dihexamerů za vzniku lineárních multihexamerů, které se vysrážejí v podkožní tkáni (obr. 2). Acylace lysinu B29 se také podílí na mechanismu protrakce a umožňuje vazbu na albumin v krevním řečišti, podobně jako inzulin detemir . Pomalá disperze iontů zinku z podkožního depa umožňuje vysoce předvídatelnou postupnou disociaci na monomery inzulinu, které se chovají přesně jako lidský inzulin, pokud jde o vazbu a aktivaci inzulinového receptoru a následné metabolické účinky. Po injekci IDeg koncentrace inzulinu okamžitě, ale mírně stoupají a maximální plazmatické koncentrace (Cmax) dosahují po 10-12 h; střední terminální poločas (t1/2) 17-25 h je téměř dvakrát delší než u IGlaru, dosud nejdéle působícího inzulinového analoga (obr. 1). 1) .

Strukturní vzorec insulinu degludek. Převzato z Reference

V podmínkách rozpouštědla při formulaci inzulinu degludek určuje přítomnost zinku a resorcinolu vznik hexamerů a přítomnost zinku a fenolu vznik dihexamerů (horní panel). V podkožní tkáni po injekci inzulinu degludec podporuje vyčerpání fenolu samoasociaci dihexamerů za vzniku lineárních multihexamerů, které se vysráží (spodní panel). Černé pruhy mezi degludekovými hexamery představují acylovou modifikaci LysB29. Převzato z reference (Steensgaard et al.)

Koncentrace IDeg dosáhnou ustáleného stavu po 2-3 dnech podávání jednou denně bez další akumulace poté, protože od tohoto okamžiku se denně vstřikovaná dávka rovná denně eliminovanému množství inzulínu při opakovaném podávání ekvivalentních dávek v přiměřených intervalech .

Co se týče intraindividuální variability, inzulínová analoga IGlar a detemir již vykazují nižší variabilitu v rámci subjektu než NPH, jak prokázali Heise et al. u pacientů s diabetem 1. typu (T1D) rozdělených do tří skupin pro příjem každého z těchto dlouhodobě působících přípravků (0,4 U/kg jednou denně ve čtyřech identických dnech studie) za podmínek euglykemického clampu. Variační koeficient (CV) pro farmakodynamický koncový ukazatel GIR-AUC (0-24 h) (plocha pod křivkou pro rychlost infuze glukózy od 0-24 h) byl 68 % pro NPH, 48 % pro IGlar a 27 % pro detemir . Heise et al. také porovnávali intraindividuální variabilitu mezi IDeg a IGlar u pacientů s T1D, nyní za podmínek ustáleného stavu (což by mohlo vysvětlovat rozdílné výsledky pozorované u IGlar), při 24hodinových euglykemických klapkách prováděných 6., 9. a 12. den léčby 0,4 U/kg každého z inzulinových přípravků. CV pro GIR-AUC (0-24 h) bylo 20 % pro IDeg a 82 % pro IGlar (obr. 3); tento rozdíl pravděpodobně souvisí s jejich odlišným mechanismem protrahování; multihexamery IDeg v místě injekce pomalu disociují a uvolňují monomery, zatímco mikrosrážky IGlaru vytvořené v místě injekce se musí před absorpcí znovu rozpustit, což je proces, který je ze své podstaty variabilní.

Denní variabilita glukózy – snižující účinek inzulinu degludek (IDeg) a inzulinu glargin (IGlar) v průběhu 24 h v ustáleném stavu, jak ukazuje variační koeficient (CV) pro farmakodynamický koncový ukazatel (plocha pod křivkou pro rychlost infuze glukózy od 0-24 h). Převzato z reference (Heise et al.)

Klinické důsledky výše uvedených farmakodynamických a PK vlastností IDeg v ustáleném stavu jsou dávkování jednou denně, což vede k nízkému poměru vrchol: nadir a následné menší variabilitě účinku a plazmatickým koncentracím méně kriticky závislým na době injekcí, což umožňuje flexibilitu v načasování dávky .

Program klinického vývoje (BEGIN)

Program klinického vývoje přípravku IDeg zahrnoval 3 terapeutické průzkumné studie krátkého trvání (6-16 týdnů) a 9 terapeutických potvrzujících studií delšího trvání (26-52 týdnů). Primárním cílem studií bylo potvrdit účinnost přípravku IDeg podávaného jednou denně při kontrole glykémie (změna HbA1c oproti výchozí hodnotě). Tabulka 1 shrnuje studie provedené u T2D (6 studií; n =2733 užívajících IDeg a n =1343 užívajících aktivní komparátory) a u T1D (3 studie; n =1104 užívajících IDeg a n =474 užívajících aktivní komparátory). Všechny potvrzující studie byly randomizované, kontrolované, s paralelními skupinami, otevřené, multicentrické, mezinárodní a léčebné, ve kterých byl IDeg porovnáván s aktivním komparátorem; 5 potvrzujících studií (3 u T1D a 2 u T2D) bylo prodlouženo na další období 26 nebo 52 týdnů za účelem vyhodnocení dlouhodobé bezpečnosti. Jedna studie u T1D a jedna studie u T2D zahrnovala třetí léčebné rameno, ve kterém byl IDeg podáván ráno a večer ve střídavých dnech (tzv. fixní flexibilní dávkovací schéma), jehož cílem bylo vyhodnotit dopad extrémních denních změn v dávkovacích intervalech (od 8-12 h do 36-40 h).

Zařazovací kritéria týkající se antidiabetické léčby a trvání onemocnění (průměrně 17,3 roku u T1D a 10,5 roku u T2D) zajistila, že všechny subjekty byly způsobilé pro intenzifikaci léčby. Hraniční hodnoty HbA1c byly 7,0 nebo 7,5 až 10 nebo 11,0 % (průměr 7,8 % pro T1D a 8,4 % pro T2D) a horní hranice indexu tělesné hmotnosti (BMI) byly 35,0 pro T1D a 40,0 kg/m2 pro T2D (s výjimkou studie 3586, která zahrnovala asijské subjekty, pro něž byla horní hranice 35,0 kg/m2, a studie 3672, v níž byla horní hranice 45,0 kg/m2). U inzulinově naivních pacientů s T2D se zahajovala léčba bazálním inzulinem jednou denně v dávce 10 U/den, zatímco u subjektů léčených inzulinem se doporučoval převod z jednotky na jednotku, přičemž úpravy se prováděly podle uvážení zkoušejícího.

Změny HbA1c pozorované v terapeutických konfirmačních studiích jsou uvedeny na obr. 4; účinnost IDeg byla prokázána u pacientů s T1D a T2D v různých věkových, BMI a etnických skupinách a v kombinaci s různými OAD. Fixní flexibilní dávkovací schéma bylo stejně účinné jako IDeg dávkovaný každý den večer u pacientů s T1D i T2D. Četnost potvrzených nočních hypoglykémií byla nižší u IDeg než u IGlar u T2D (obr. 5), zatímco u pacientů s T1D nebyly pozorovány žádné významné rozdíly, tato analýza byla pravděpodobně ovlivněna nízkým počtem závažných nočních epizod pozorovaných podél klinických studií .

Střední hodnoty HbA1c pozorované v 9 terapeutických potvrzujících studiích na začátku a na konci studie (EOT) pro inzulin degludek (IDeg) a komparátory (inzulin glargin, kromě studií 3585 a 3580 ). FF: fixně-flexibilní schéma; OAD: perorální antidiabetika; T1D: diabetes 1. typu; T2D: diabetes 2. typu. Převzato z odkazu

Frekvence potvrzených nočních hypoglykémií (mezi 00:01 a 5:59 hod.) u inzulínu degludek (IDeg) a komparátorů (inzulín glargin, kromě studie 3580 ) u pacientů s diabetem 2. typu účastnících se 6 terapeutických potvrzujících studií. FF: fixně-flexibilní schéma; PYE: pacientské roky expozice; T1D: diabetes 1. typu; T2D: diabetes 2. typu. Převzato z Reference

Riziko hypoglykémie u pacientů s T2D bylo dodatečně hodnoceno v metaanalýze 5 potvrzujících studií (3582, 3579, 3672, 3586, 3668), která zohlednila podskupinu subjektů, které na konci studií vyžadovaly vysoké dávky bazálního inzulínu (>60 U) (n = 795 pacientů dostávajících IDeg oproti n = 374 pacientům dostávajícím IGlar po dobu 26 nebo 52 týdnů). Pacienti v obou léčebných ramenech dosáhli podobných průměrných hodnot HbA1c (7,2 %), zatímco průměrná plazmatická glukóza nalačno byla významně nižší u IDeg (115,4 mg/dl) než u IGlar (119,8 mg/dl, P = .04). Nižší počet celkových potvrzených hypoglykemických epizod a nočních potvrzených hypoglykemických epizod byl pozorován u IDeg ve srovnání s IGlar (P < .01) .

Nedávno byly zveřejněny výsledky 3 potvrzujících rozšíření studie. Ve studii 3579 (BEGIN Once Long) dokončilo 505 ze 773 randomizovaných inzulin-naivních pacientů s T2D 104 týdnů studie (52týdenní hlavní studie + 52týdenní období prodloužení). Průměrný HbA1c se snížil z 8,1 ± 0,8 % a 8,2 ± 0,8 % na začátku léčby na 7,0 ± 0,9 % a 6,9 ± 0,8 % po 104 týdnech léčby IDeg a IGlar. Celková míra potvrzených hypoglykémií byla u IDeg a IGlar podobná, pokud se vezme v úvahu celé období studie, ale noční potvrzené hypoglykémie byly na konci 104 týdnů o 43 % nižší u IDeg (poměr míry 0,57, 95 % interval spolehlivosti 0,40-0.81, P = .002), stejně jako závažné hypoglykémie (RR 0,31, 95 % CI 0,11-0,85, P = .023) .

Ve studii 3583 (BEGIN Basal-Bolus typ 1) dokončilo 469 z 629 randomizovaných pacientů s T1D 104 týdnů studie (52týdenní hlavní studie + 52týdenní prodlužovací období). Průměrný HbA1c se snížil ze 7,7 % na začátku studie v obou skupinách na 7,4 % a 7,5 % po 104 týdnech při léčbě IDeg a IGlar; těchto výsledků bylo dosaženo u pacientů v rameni s léčbou IDeg, kteří dostávali o 12 % méně bazálního a o 9 % méně celkového denního inzulinu než pacienti v rameni s léčbou IGlar (P < .01). Celková míra potvrzených hypoglykémií byla při zohlednění celého období studie mezi přípravky IDeg a IGlar podobná, ale noční potvrzené hypoglykémie byly na konci 104 týdnů o 25 % nižší u přípravku IDeg (RR 0.75, 95% CI 0,59-0,95, P = .02) .

Nakonec ve studii 3770 (BEGIN: Flex T1) bylo porovnáváno pevné flexibilní dávkovací schéma IDeg s IDeg nebo s IGlarem, obojí podávané ve stejnou dobu denně po dobu 26 týdnů pacientům s T1D. V prodlouženém 26týdenním období byli všichni pacienti s IDegem převedeni na volně flexibilní dávkovací schéma (Free-Flex; dávkování povoleno kdykoli během dne) a porovnáni s pacienty, kteří pokračovali v užívání IGlaru. Průměrný HbA1c se u všech tří skupin snížil z výchozích 7,7 % v týdnu 26 o -0,40 %, -0,41 % a -0,58 % bodu u IDeg Fixed Flexible, IDeg a IGlar. Na konci prodlužovacího období byla hodnota HbA1c 7,6 % ve skupině s IDeg Free Flex a 7,5 % ve skupině s IGlarem a průměrné denní bazální, bolusové a celkové dávky inzulinu byly u IDeg Free Flex nižší o 4 %, 18 % a 11 %. Míra potvrzených a závažných hypoglykémií byla po 26 týdnech u všech tří skupin podobná, ale noční potvrzené hypoglykémie byly u IDeg Fixed Flex nižší než u IGlar (o 40 %) a IDeg (o 37 %). V 52. týdnu byla noční potvrzená hypoglykémie o 25 % nižší u IDeg Free-Flex než u IGlar (P = .026) .

Pokud jde o IDeg a hypoglykémii, dvojitě zaslepená randomizovaná zkřížená studie s použitím postupného hypoglykemického clampu prokázala, že symptomatické a kognitivní reakce na navozenou hypoglykémii, stejně jako doba potřebná k obnovení glykémie jsou u IDeg a IGlar podobné, což ujišťuje o bezpečnostním profilu IDeg s ohledem na uvědomění si hypoglykémie .

Použití u zvláštních populací

Vyhodnocení PK profilu přípravku IDeg po podání jedné dávky u diabetiků a nediabetiků s normální jaterní funkcí a mírným (Childův-Pughův stupeň A), středně těžkým (Childův-Pughův stupeň B) nebo těžkým (Childův-Pughův stupeň C) jaterním poškozením neodhalilo žádné rozdíly v AUC120-h křivky plazmatické koncentrace IDeg v čase, v Cmax a ve zdánlivé clearance (CL/F) u osob s poškozenou a normální jaterní funkcí. Rozdíly v sérových koncentracích albuminu neovlivnily AUC 120-h .

PK jedné dávky IDeg byla hodnocena také u osob s poruchou funkce ledvin s DM nebo bez DM (clearance kreatininu odhadnutá podle vzorce Cockcrofta a Gaulta: CLCR 50-80 ml/min , CLCR 30-49 ml/min , CLCR <30 ml/min nebo konečné stadium onemocnění ledvin vyžadující hemodialýzu) ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (CLCR >80 ml/min). Opět nebyly pozorovány žádné rozdíly v AUC120-h, v Cmax a v CL/F u osob s poruchou oproti normální funkci ledvin . Jedním z možných vysvětlení těchto zjištění je, že ačkoli se na clearance inzulinu podílejí játra a ledviny, vyžaduje také internalizaci inzulinového receptoru v cílových buňkách, což je proces, který by mohl převažovat u inzulinů vázaných na albumin, které nejsou ledvinami filtrovány tak snadno jako nevázané inzuliny. Porucha funkce jater a ledvin tedy významně neovlivňuje PK vlastnosti těchto inzulinových analogů .

U starší populace byly zjištěny pouze malé rozdíly v PK vlastnostech IDeg mezi mladými a staršími subjekty . Nedávná metaanalýza hodnotila četnost hypoglykémie u 917 pacientů s T1D a T2D ve věku ≥ 65 let, kteří se zúčastnili 7 potvrzujících studií porovnávajících IDeg a IGlar (3582, 3579, 3672, 3586, 3668, 3583, 3770). V souhrnné populaci pacientů s T1D + T2D byla míra potvrzené noční hypoglykémie o 35 % nižší u přípravku IDeg než u přípravku IGlar po celou dobu léčby (OR 0,65, CI 95 % 0,46-0,93, P < .05) .

Na základě výsledků klinických studií se typ, četnost a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u starších pacientů a u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater neliší od obecné populace .

.