Deferoxamin

Antidotum

Deferoxamin je relativně selektivní chelátor železa produkovaný organismem Streptomyces pilosus a je antidotem volby při závažných otravách železem. Pokyny pro použití DFO, způsob podání, délku léčby a dávkování nejsou jednoznačné, i když obecná doporučení lze získat z klinických zkušeností a několika studií30,31,36 (rámeček 72-1).

DFO se spojuje se železem za vzniku komplexu železa a DFO známého jako ferrioxamin, který se pak vylučuje ledvinami. Ferrioxamin dává moči klasicky popisovanou barvu „vin rose“, která je ve skutečnosti oranžová až červenohnědá. DFO má distribuční objem 0,6 l/kg a poločas rozpadu 10 až 30 minut a je rychle metabolizován v játrech na neaktivní produkty. Váže železo v molárním poměru 1:1, přičemž 100 mg DFO váže 9 mg železa. Ferrioxamin má distribuční objem 0,2 l/kg. DFO váže cirkulující volné železo v železitém stavu. DFO také chelatuje železo z feritinu a hemosiderinu. DFO neváže železo přítomné v hemoglobinu, myoglobinu, transferinu nebo cytochromech. Za ochranný účinek DFO jsou však pravděpodobně zodpovědné jiné mechanismy; protože má distribuční objem 0,6 l/kg (což svědčí o intracelulární difúzi), váže pravděpodobně jak cytosolické, tak intramitochondriální železo, čímž zabraňuje poškození mitochondrií.

Indikace pro chelatační léčbu DFO jsou: (1) vrcholová koncentrace železa v séru vyšší nebo rovna 500 μg/dl; (2) významná klinická toxicita (tj, závažné gastrointestinální příznaky, změněný duševní stav, metabolická acidóza, hypoperfuze, kardiovaskulární nestabilita); a (3) anamnéza významného požití a rentgenový snímek břicha, který prokazuje významné množství tablet navzdory pokusům o dekontaminaci gastrointestinálního traktu. Pacienti s vrcholovou koncentrací železa mezi 350 a 500 μg/dl musí být individuálně posouzeni pro chelatační léčbu; přítomnost významných klinických příznaků nařizuje léčbu.

V minulosti byl jako indikace k chelatační léčbě navržen pozitivní DFO challenge test, zejména v podmínkách, kde není možné snadno získat hladiny koncentrace železa. Tento test se prováděl podáním intramuskulární dávky DFO a následným pozorováním moči na barvu vin růže. Schopnost detekovat tuto změnu barvy moči je subjektivní, je kvalitativní a vyžaduje pro porovnání vzorky moči před chelatací. Několik studií zjistilo, že tato změna barvy moči je necitlivým markerem přítomnosti výrazně zvýšené sérové koncentrace železa nebo závažné otravy železem.18,37 Nepřítomnost vin rose v moči tedy nevylučuje závažnou toxicitu železa. DFO challenge test se proto již nedoporučuje jako vodítko pro stanovení potřeby další chelatační terapie.

Ačkoli lze DFO podávat intravenózně, intramuskulárně nebo subkutánně, preferovanou metodou léčby akutní intoxikace železem je kontinuální intravenózní infuze. Vzhledem ke krátkému poločasu rozpadu DFO, výhodám stálé expozice jak volnému cirkulujícímu železu, tak labilnímu poolu železa, je tato cesta výhodnější. Bylo také prokázáno, že intravenózní podání DFO je při odstraňování železa účinnější než intramuskulární podání.

DFO by měl být podáván počáteční rychlostí 15 mg/kg/hod. O maximální dávce DFO, která by měla být podávána, se vedou rozsáhlé diskuse. Důvodem jsou obavy z hypotenze vyvolané DFO a z jejího možného vztahu k rozvoji syndromu respirační tísně u dospělých.38 Ačkoli příbalový leták uvádí, že maximální dávka by měla být 6 g/den, bylo zaznamenáno mnoho případů, kdy byly vážně nemocným pacientům bez komplikací podávány dávky až 35 až 45 mg/kg/hod nebo 16 až 20 g/den.39 Limitujícím faktorem při použití DFO je rozvoj hypotenze; dávkování by mělo být titrováno podle reakce pacienta a rozvoje nežádoucích účinků. Při těžké intoxikaci může být k podání vysokých dávek DFO nutná podpora krevního tlaku tekutinami a vazopresory. Dávkování DFO je založeno na množství „volného železa“; teoreticky by tedy měly být v prvních 24 hodinách podávány vyšší dávky. Někteří vyšetřovatelé doporučují intermitentní bolusy DFO nebo úvodní „nakládací dávku“, po které následuje snížená rychlost infuze.40 Adekvátní hydratace před léčbou DFO a během ní je nezbytná, protože akutní podání DFO může snížit rychlost glomerulární filtrace.41

Délka léčby DFO je různá a publikované pokyny pro ukončení léčby DFO jsou vágní, občas jsou zavádějící nebo nejsou podloženy vědeckými údaji. Racionálními kritérii pro ukončení léčby DFO jsou (1) vymizení klinických příznaků a symptomů systémové otravy železem, konkrétně acidózy s aniontovou mezerou a šoku; (2) vymizení rentgenových pilulek železa na opakovaných rentgenových snímcích břicha; a (3) návrat normální barvy moči, pokud byla původně přítomna vin růžová moč. Někteří vyšetřovatelé obhajovali použití poměru železa ke kreatininu v moči ke stanovení konečného bodu chelatace; toto měření však vyžaduje další klinickou validaci a ve většině klinických zařízení není k dispozici.42

Potenciálními nežádoucími účinky podávání DFO při akutní otravě železem jsou hypotenze, vyrážka a sepse vyvolaná Yersinia enterocolitica. Ačkoli mechanismus hypotenze není znám, může být způsoben uvolňováním histaminu a souvisí s rychlostí infuze DFO. Uvádí se, že maximální rychlost podávání před vznikem hypotenze je 45 mg/kg/hod; u lidí byla prokázána rychlost infuze až 35 mg/kg/hod bez hypotenze.43 U pacientů léčených DFO byla hlášena sepse vyvolaná Yersinia enterocolitica.44,45 DFO působí jako siderofor, dodává bakteriím železo, a tím zvyšuje jejich virulenci. U každého pacienta, u kterého se během léčby DFO nebo po ní objeví horečka, nevolnost, průjem nebo plicní příznaky, je třeba posoudit infekci, včetně kultivace krve a stolice na tento patogen.

Kontinuální infuze DFO po dobu delší než 24 hodin byla spojena s rozvojem syndromu respirační tísně u dospělých.38 Platnost této souvislosti však zůstává sporná, protože bylo hlášeno, že otrava železem sama o sobě způsobuje podobné plicní následky. Předpokládá se, že mechanismus působení tohoto nežádoucího účinku spočívá v produkci volných radikálů v plicích po dlouhodobé expozici DFO. Železo však může rovněž vytvářet volné radikály, které jsou schopny vyvolat alveolární poškození. Možnost vzniku syndromu respirační tísně u dospělých u pacienta se závažnou intoxikací železem by neměla omezovat používání DFO. Agresivní podpůrná léčba, pečlivé sledování a vhodné přerušení léčby DFO by měly této komplikaci zabránit. Jeden autor navrhl podávat počátečních 24 hodin kontinuální infuzi deferoxaminu a následně střídavě 12 hodin infuze DFO s 12hodinovou přestávkou, která umožní vylučování ferrioxaminu.

Stejné zásady pro podávání DFO by měly být aplikovány i na těhotnou pacientku bez obav z nežádoucích účinků DFO na plod. Studie na zvířatech a lidech prokázaly, že toxické množství železa ani DFO nepřechází přes placentu.46,47 Úmrtí plodu je důsledkem úmrtí matky, nikoli účinků železa nebo DFO na plod.

Nový perorální chelátor železa, 1,2-dimethyl-3-hydroxypyrid-4-on (L1, deferipron), je zkoušen pro léčbu chronicky přetížených pacientek železem.48 Nedávno se ukázalo, že perorální deferipron účinně snižuje mortalitu na modelu akutní otravy železem u hlodavců.49 Jeho bezpečnost a účinnost při předávkování železem u lidí nebyla studována.

.