Buprenorfin

Buprenorfin

Buprenorfin je mu-opioidní parciální agonista, který je schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu poruch způsobených užíváním opioidů a bolesti. Buprenorfin je dostupný v sublingválním a bukálním přípravku buprenorfin/naloxon a v nově schválených dlouhodobě působících depotních přípravcích buprenorfinu pro léčbu poruch způsobených užíváním opioidů a také v transdermálních, bukálních a intravenózních přípravcích buprenorfinu schválených pro léčbu bolesti. Přidání naloxonu k buprenorfinu má odradit od intravenózního užívání buprenorfinu, protože naloxon se při sublingválním podání špatně vstřebává, ale při injekčním podání buprenorfinu/naloxonu urychluje odvykání opioidů. Jako částečný opioidní agonista má buprenorfin stropní účinek pro respirační depresi, takže je bezpečnější než metadon, i když při kombinaci buprenorfinu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo alkohol, stále existuje riziko předávkování. Riziko srdečních arytmií a prodloužení QT intervalu je u buprenorfinu mnohem nižší než u metadonu.43,78,79 Lepší bezpečnostní profil a nižší riziko zneužití a předávkování u buprenorfinu ve srovnání s metadonem vedly v USA ke schválení buprenorfinu pro léčbu poruch způsobených užíváním opioidů v ordinacích certifikovaných lékařů na rozdíl od vysoce regulovaných a kontrolovaných metadonových klinik. Buprenorfin snižuje užívání heroinu ve srovnání s placebem, ale může být méně účinný než metadon ve vysokých dávkách v případech závažné poruchy způsobené užíváním opioidů.40

Buprenorfin je při léčbě chronické bolesti účinnější než placebo a má podobný analgetický účinek jako plní opioidní agonisté v mnoha klinických studiích u nádorové bolesti a nenádorové bolesti včetně bolesti zad, bolesti kloubů a neuropatické bolesti.80 Většina těchto studií hodnotila transdermální a bukální formulace buprenorfinu schválené pro léčbu bolesti na rozdíl od sublingvální formulace buprenorfinu/naloxonu schválené pro léčbu poruch způsobených užíváním opioidů a jen málo studií zahrnovalo pacienty se závislostí na opioidech. V rozsáhlé klinické studii s více pracovišti (N = 653) léčby poruchy způsobené užíváním opioidů na předpis pomocí buprenorfinu/naloxonu, v níž 42 % účastníků na začátku studie uvádělo chronickou bolest, se prevalence chronické bolesti i skóre intenzity a interference bolesti při použití buprenorfinu/naloxonu významně snížily.81,82 Anamnéza užívání heroinu v minulosti, nikoli však výchozí chronická bolest, byla u účastníků s poruchou způsobenou užíváním opioidů na předpis spojena se zvýšeným užíváním opioidů během léčby buprenorfinem/naloxonem,82 ačkoli vyšší intenzita bolesti na počátku studie předpovídala vyšší dávku buprenorfinu/naloxonu během počáteční stabilizace.83 Většina účastníků s poruchou způsobenou užíváním opioidů na předpis a chronickou bolestí na počátku studie uvedla, že jejich prvním zdrojem opioidů na předpis byl legitimní předpis užívaný kvůli fyzické bolesti.84 Vyšší skóre závažnosti bolesti v daném týdnu během léčby buprenorfinem/naloxonem bylo významně spojeno s užíváním opioidů v následujícím týdnu, přičemž zvýšení z jedné kategorie závažnosti bolesti na další (např. z mírné na středně silnou bolest) bylo spojeno s 32-52% zvýšením pravděpodobnosti užívání opioidů v následujícím týdnu.84 Tato zjištění společně naznačují, že buprenorfin je účinné analgetikum s lepším bezpečnostním profilem ve srovnání s plnými opioidními agonisty u pacientů s poruchou užívání opioidů i bez ní a že zhoršení bolesti během léčby poruchy užívání opioidů buprenorfinem/naloxonem je rizikovým faktorem pro relaps užívání opioidů.

Podobně jako u metadonu mohou pacienti s poruchou užívání opioidů a bolestí vyžadovat odlišné dávkování buprenorfinu pro léčbu bolesti oproti poruše užívání opioidů. Zatímco pro léčbu poruchy užívání opioidů se doporučuje dávkování buprenorfinu jednou denně, lepší analgezii může přinést rozdělení denní dávky na třikrát nebo čtyřikrát denně.85 Vyskytly se polemiky ohledně toho, zda částečný agonistický „stropní efekt“ buprenorfinu může omezit analgezii získanou z buprenorfinu. Dřívější studie na hlodavcích naznačovaly stropní účinek na analgezii, který měl být hypoteticky způsoben účinkem buprenorfinu na antinociceptivní receptor ORL1, klinické studie však analgetický strop u buprenorfinu u lidí neprokázaly.86 Buprenorfin má velmi vysokou afinitu k mu-opioidnímu receptoru a dlouhý poločas, v důsledku čehož dávky dostatečné k nasycení dostupných mu receptorů (>16 mg sublingválního buprenorfinu) zablokují euforizující a analgetické účinky jiných opioidů.87 Za zmínku stojí, že pacienti někdy mylně přisuzují tento opioidní antagonizující účinek buprenorfinu naloxonu ve složení buprenorfin/naloxon, ale při sublingválním podání se naloxon špatně vstřebává. Blokování agonistických účinků opioidů je sice výhodou buprenorfinu při léčbě poruch způsobených užíváním opioidů, ale vysoké dávky buprenorfinu mohou také antagonizovat analgetické účinky jiných opioidů, a tím komplikovat léčbu bolesti u pacientů udržovaných na vysokých dávkách buprenorfinu. Transdermální a bukální přípravky buprenorfinu schválené pro léčbu bolesti mohou být používány s krátce působícími opioidními plnými agonisty pro léčbu „průlomové bolesti“, ačkoli použití těchto přípravků u pacientů s poruchou způsobenou užíváním opioidů by mělo být prováděno s opatrností, protože analgetické dávky buprenorfinu nemusí antagonizovat euforizující účinky opioidů nebo zabránit současnému užívání opioidů včetně heroinu.88

Řízení chirurgické nebo procedurální analgezie u pacientů udržovaných na opioidy blokujících dávkách buprenorfinu je komplikované. Randomizované studie, které by určily optimální strategii řízení, chybí, ale v současné době panuje shoda, že u menších chirurgických nebo diagnostických zákroků lze pokračovat v podávání buprenorfinu a přidávat neopioidní analgetika, ale existují rozpory ohledně nejlepšího plánu pro velké chirurgické zákroky nebo zákroky, u nichž se očekává, že povedou k výrazné bolesti. Někteří odborníci doporučují přerušit podávání buprenorfinu nejméně 72 h před velkým chirurgickým zákrokem/procedurou, aby se zabránilo antagonizaci buprenorfinu jinými opioidními analgetiky, a následně pečlivě sledovat případný relaps opioidů po vysazení buprenorfinu a léčit bolest agonisty plných opioidů s vysokou afinitou (např, fentanyl) a neopioidními modalitami.89 Jiní doporučují pokračovat v podávání buprenorfinu a doplňovat ho vysoce afinitními plnými opioidními agonisty schopnými konkurovat buprenorfinu, čímž se zajistí další analgezie a zároveň se sníží riziko vysazení opioidů a relapsu v souvislosti s ukončením podávání buprenorfinu.90,91 Ačkoli potenciální antagonismus opioidních analgetických účinků nebyl zkoumán, blokáda ostatních účinků opioidních agonistů (subjektivní, posilující a fyziologické účinky) buprenorfinem je závislá na dávce a k významné antagonizaci ostatních opioidů jsou zapotřebí vysoké dávky (>24-32 mg sublingválně).88 Je třeba provést kontrolované klinické studie s cílem určit optimální strategii pro zvládání chirurgické/procedurální bolesti u pacientů, kteří jsou udržováni na buprenorfinu, zejména s ohledem na nově schválené depotní formulace buprenorfinu, které v některých případech znemožní vysazení buprenorfinu před operací/procedurou.

Buprenorfin může méně pravděpodobně vyvolávat opioidy indukovanou hyperalgezii než plní opioidní agonisté včetně metadonu. Nebyl zjištěn rozdíl v hyperalgezii mezi pacienty s poruchou užívání opioidů udržovanými buprenorfinem (N = 18) a metadonem (N = 18), ale v podskupině pacientů abstinujících od nelegálních opioidů byla hyperalgezie při léčbě buprenorfinem menší než při léčbě metadonem, což naznačuje, že užívání nelegálních opioidů mohlo působit proti antihyperalgickým účinkům buprenorfinu.53 Malá studie zjistila snížení intenzity bolesti a interference a zlepšení nálady u pacientů s chronickou bolestí užívajících více než 100 mg morfinového ekvivalentu po přechodu na buprenorfin, ačkoli změny v toleranci bolesti a prahu bolesti hodnocené pomocí kvantitativního senzorického testování nebyly statisticky významné a mnoho zlepšení bolesti a nálady do 6 měsíců ustoupilo.92 Podobná malá studie zjistila významné snížení skóre intenzity bolesti a zlepšení ukazatelů kvality života u pacientů s chronickou bolestí převedených z vysokých dávek opioidů (průměrný denní morfinový ekvivalent 550 mg) na buprenorfin.93 V randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii vykazoval perioperační buprenorfin nižší míru pooperační hyperalgezie měřené kvantitativním senzorickým testováním a nižší skóre pooperační bolesti ve srovnání s morfinem u pacientů, kteří dostávali infuzi remifentanilu během celkové anestezie při velké operaci plic.94 Buprenorfin je antagonista kappa opioidních receptorů a může snižovat hyperalgezii blokováním spinálního dynorfinu, endogenního nociceptivního agonisty kappa opioidů.95

Bolest, zejména syndrom chronické bolesti, zahrnuje silné afektivní a motivační složky a stavy bolesti běžně provází deprese a úzkostné poruchy.24 Buprenorfin má antidepresivní účinky, o nichž se předpokládá, že jsou zprostředkovány antagonismem kappa opioidů, což může být užitečné při léčbě afektivních a motivačních aspektů bolesti. Nízké dávky buprenorfinu (0,2-2 mg denně sublingválně) se ukázaly jako slibné při zlepšování nálady a snižování sebevražednosti u opioidně naivních pacientů s depresí rezistentní na léčbu, ačkoli ke stanovení účinnosti buprenorfinu při depresi jsou zapotřebí další randomizované, placebem kontrolované studie.96 Buprenorfin zvýšil u zdravých dobrovolníků evokované funkční odpovědi MRI na škodlivé teplo v limbických/mezolimbických okruzích, mozkových oblastech důležitých pro afektivní složku zpracování bolesti.97 Vysoká úroveň negativního afektu je spojena s nižším analgetickým účinkem a zvýšenou hyperalgezií při léčbě chronické bolesti zad opioidy.21,22 Kromě léčby poruchy užívání opioidů a poskytování analgezie u pacientů s bolestí a poruchou užívání opioidů může buprenorfin také snižovat afektivní aspekty bolesti a depresivní příznaky.

Indukce buprenorfinu z vysokých dávek opioidů na předpis a/nebo dlouhodobě působících opioidů může být náročná. Jako parciální opioidní agonista s vysokou afinitou k mu-opioidnímu receptoru buprenorfin vytěsní jiné mu-opioidní agonisty, čímž urychlí odvykání opioidů. Aby nedošlo k precipitaci odvykání, je třeba na 12-72 h přerušit podávání jiných opioidů a před podáním první dávky buprenorfinu by měly být přítomny alespoň mírné fyzické abstinenční příznaky opioidů. K nedokončení indukce buprenorfinem může dojít při indukci z vysokých dávek opioidů, v důsledku závažných abstinenčních příznaků opioidů nebo při indukci z dlouhodobě působících opioidů z důvodu nutnosti vyčkat 48-72 h nebo déle před zahájením podávání buprenorfinu, aby se zabránilo precipitaci abstinenčních příznaků. Několik badatelů prokázalo, že velmi nízké dávky sublingválního nebo transdermálního buprenorfinu lze zahájit ihned po ukončení užívání opioidů s plným agonistou, aniž by došlo k precipitaci odvykacího stavu, čímž se usnadní indukce buprenorfinu.98,99 Další studie hodnotící tuto metodu i další nové strategie indukce buprenorfinu by byly velmi užitečné pro klinickou praxi, zejména pro pacienty s bolestí a poruchou užívání opioidů.