Apomorfin

Farmakologické účinky přirozeně se vyskytujícího analogu aporfinu v lotosu modrém (N. caerulea) znali již staří Egypťané a Mayové, rostlina se objevovala na freskách v hrobkách a byla spojována s entheogenními rituály. Objevuje se také v egyptských erotických karikaturách, což naznačuje, že si byli vědomi jeho erektogenních vlastností.

Moderní lékařská historie apomorfinu začíná jeho syntézou Arppem v roce 1845 z morfinu a kyseliny sírové, ačkoli byl zpočátku nazýván sulfomorfid. Matthiesen a Wright (1869) použili při tomto procesu místo kyseliny sírové kyselinu chlorovodíkovou a výslednou sloučeninu pojmenovali apomorfin. Prvotní zájem o tuto sloučeninu byl jako o emetikum, jehož nezávadnost testoval a potvrdil londýnský lékař Samuel Gee, a pro léčbu stereotypů u hospodářských zvířat. Klíčový význam pro použití apomorfinu jako modifikátoru chování měl výzkum Ericha Harnacka, jehož pokusy na králících (kteří nezvrací) prokázaly, že apomorfin má silné účinky na aktivitu králíků, vyvolává olizování, hlodání a ve velmi vysokých dávkách křeče a smrt.

Léčba alkoholismuEdit

Apomorfin byl jednou z prvních používaných farmakoterapií alkoholismu. Keeleyho lék (70. léta 19. století až rok 1900) obsahoval kromě jiných složek i apomorfin, ale první lékařské zprávy o jeho použití nejen pro čistou emezi pocházejí od Jamese Tompkinse a Charlese Douglase. Tompkins po injekci 6,5 mg („jedna desetina zrnka“) hlásil:

za čtyři minuty následovala volná emeze, ztuhlost ustoupila uvolnění, vzrušení somnolenci a bez dalších léků pacient, který byl předtím divoký a blouznil, upadl do klidného spánku.

Douglas viděl pro apomorfin dva účely:

paroxysmus dipsomanie …. v nepatrných dávkách je mnohem rychleji účinný při tlumení dipsomanické touhy než strychnin nebo atropin… Čtyři nebo dokonce 3m roztoku obvykle na několik hodin kontrolují neustálé požadavky pacienta… když se probudí z apomorfinového spánku, může se stále dožadovat alkoholu, i když pak už nikdy není tak neodbytný jako předtím. Proto může být nutné dávku opakovat, a dokonce pokračovat v podávání dvakrát nebo třikrát denně. Tyto opakované dávky však nemusí být tak velké:

Toto použití malých kontinuálních dávek (1/30 zrnka, tj. 2,16 mg podle Douglase) apomorfinu ke snížení touhy po alkoholu přichází nějakou dobu před Pavlovovým objevem a zveřejněním myšlenky „podmíněného reflexu“ v roce 1903. Tato metoda se neomezovala pouze na Douglase; irský lékař Francis Hare, který od roku 1905 pracoval v sanatoriu u Londýna, rovněž používal k léčbě nízké dávky apomorfinu a označil jej za „nejužitečnější jednotlivý lék v terapii opilosti“. Napsal:

V (sanatoriu) se používá ve třech různých skupinách okolností: (1) při maniakální nebo hysterické opilosti: (2) během paroxysmu dipsomanie, aby se zklidnila touha po alkoholu; a (3) při esenciální nespavosti zvláštního druhu… duševní stav pacienta je zcela změněn. Může být střízlivý: je prozatím zbaven jakékoli touhy po alkoholu. Touha se však může vrátit a pak je nutné injekci opakovat, může to být několikrát v intervalu několika hodin. Tyto následné injekce by měly být poměrně malé, stačí 3 až 6 min. Dávky této velikosti jsou zřídkakdy emetické. Objevuje se malá bledost v obličeji, pocit jako na začátku mořské nemoci, možná mírná malátnost s náhlým ústupem chuti na alkohol, po níž následuje lehká a krátká dřímota.

Poznamenal také, že se zdá, že existuje značný předsudek vůči použití apomorfinu, a to jak z asociací jeho názvu, tak z neochoty lékařů podávat alkoholikům podkožní injekce. V USA Harrisonův zákon o dani z narkotik velmi ztížil práci s jakýmikoliv deriváty morfinu, přestože apomorfin sám o sobě není opiát.

V 50. letech 20. století objevila v mozku neurotransmiter dopamin Kathleen Montaguová a o rok později jej jako neurotransmiter charakterizoval Arvid Carlsson, za což mu byla udělena Nobelova cena. A. N. Ernst pak v roce 1965 zjistil, že apomorfin je silným stimulátorem dopaminových receptorů. To spolu s používáním sublingválních tablet apomorfinu vedlo k obnovení zájmu o využití apomorfinu jako léčby alkoholismu. Byla publikována řada studií s neemotickým apomorfinem v léčbě alkoholismu, většinou s pozitivními výsledky. Klinické důsledky však byly malé.

Parkinsonova nemocEdit

Použití apomorfinu k léčbě „třesu“ poprvé navrhl Weil ve Francii v roce 1884, ačkoli se jím zřejmě zabýval až v roce 1951. O jeho klinickém použití poprvé informovali v roce 1970 Cotzias et al. ačkoli jeho emetické vlastnosti a krátký poločas rozpadu způsobily, že jeho perorální použití nebylo praktické. Pozdější studie zjistila, že kombinace léku s antiemetikem domperidonem výrazně zlepšila výsledky. Komerční využití apomorfinu pro léčbu Parkinsonovy nemoci následovalo po jeho úspěšném použití u pacientů s refrakterními motorickými fluktuacemi pomocí intermitentních záchranných injekcí a kontinuálních infuzí.

Averzní terapieEdit

Averzní terapie u alkoholismu měla své kořeny v Rusku na počátku 30. let 20. století v prvních pracích Pavlova, Galanta a Slučevského a Frikena a zůstane kmenem sovětské léčby alkoholismu až do 80. let 20. století. V USA byl obzvláště významným vyznavačem doktor Voegtlin, který se v polovině a na konci 30. let 20. století pokoušel o averzivní terapii pomocí apomorfinu. Zjistil však, že apomorfin dokáže u jeho subjektů vyvolat negativní pocity méně než silnější a nepříjemnější emetikum emetin.

Ve Velké Británii však publikace článku J. Y. Denta (který později pokračoval v léčbě Burroughse) z roku 1934 „Apomorphine in the treatment of Anxiety States“ (Apomorfin v léčbě úzkostných stavů) stanovila hlavní metodu, kterou se apomorfin bude v Británii používat k léčbě alkoholismu. Jeho metoda v tomto článku je zjevně ovlivněna tehdy novou myšlenkou averze:

Podává se mu jeho oblíbený nápoj a jeho oblíbená značka tohoto nápoje… Vezme si ho silnější, než je pro něj obvyklé… Malá dávka apomorfinu, jedna dvacetina zrnka , je mu nyní podána podkožně do stehna a je mu řečeno, že mu bude za čtvrt hodiny špatně. U jeho lůžka je ponechána sklenice whisky s vodou a láhev whisky. V šest hodin (o čtyři hodiny později) je znovu navštíven a je mu opět podána stejná léčba… Sestře se důvěrně sdělí, že pokud nepije, měla by mu být během noci v devět hodin, v jednu hodinu a v pět hodin aplikována jedna čtyřicetina zrnka apomorfinu, ale pokud pije, injekce by měla být podána brzy po napití a může být zvýšena na dvouhodinové intervaly. Ráno kolem desáté hodiny se mu opět podá jedna nebo dvě sklenky whisky a vody… a opět se mu vstříkne jedna dvacetina zrnka apomorfinu… Druhý den smí jíst, co mu chutná, může pít tolik čaje, kolik chce… Bude dost silný na to, aby vstal, a po dvou dnech odejde z domova.“

Ještě v roce 1934 se však stavěl podezřívavě k myšlence, že léčba je čistě podmíněným reflexem – „i když je zvracení jedním ze způsobů, jak apomorfin pacienta oživuje, nevěřím, že je to jeho hlavní léčebný účinek“. – a v roce 1948 napsal:

Je to již dvacet pět let, co jsem začal léčit případy úzkosti a alkoholismu apomorfinem, a svůj první příspěvek jsem před touto společností přečetl před čtrnácti lety. Do té doby jsem si myslel, a bohužel jsem to ve svém příspěvku uvedl, že přednost léčby spočívá v podmíněném averzivním reflexu vyvolaném u pacienta. Toto tvrzení není ani z poloviny pravdivé… Byl jsem nucen dojít k závěru, že apomorfin má nějaký další účinek než vyvolání zvracení.

To ho vedlo k vývoji metod s nižšími dávkami a bez averze, které měly inspirovat pozitivní testování jeho metody ve Švýcarsku Dr. Harrym Feldmannem a později vědecké testování v 70. letech, nějaký čas po jeho smrti. Použití apomorfinu v averzivní terapii se však vyhnulo alkoholismu, přičemž jeho použití k léčbě homosexuality vedlo v roce 1962 k úmrtí kapitána britské armády Billyho Clegga Hilla, což pomohlo upevnit jeho pověst nebezpečné drogy používané především v archaických behaviorálních terapiích.

Závislost na opioidechEdit

V jeho výpovědi: William S. Burroughs v úvodu k pozdějším vydáním knihy Nahý oběd (poprvé vyšla v roce 1959) napsal, že léčba apomorfinem je jediným účinným lékem na závislost na opioidech, s nímž se setkal:

Léčba apomorfinem se kvalitativně liší od ostatních metod léčby. Vyzkoušel jsem je všechny. Krátké snížení, pomalé snížení, kortizon, antihistaminika, trankvilizéry, léky na spaní, tolserol, reserpin. Žádná z těchto kúr nevydržela déle než do první příležitosti k recidivě. Mohu říci, že jsem nikdy nebyl metabolicky vyléčen, dokud jsem nezačal užívat apomorfinovou kúru… Lékař John Yerbury Dent mi vysvětlil, že apomorfin působí na zadní část mozku, reguluje metabolismus a normalizuje krevní oběh takovým způsobem, že během čtyř až pěti dnů dojde ke zničení enzymového toku závislosti. Jakmile se zadní mozek zreguluje, je možné apomorfin vysadit a používat ho pouze v případě recidivy.

Dále lituje, že v době, kdy psal tento článek, nebyl proveden téměř žádný výzkum apomorfinu nebo jeho variant, který by zkoumal jeho účinky na léčbu závislosti a možná i možnost zachování pozitivních účinků při současném odstranění vedlejšího účinku zvracení.

Přes svá celoživotní tvrzení se Burroughs ze své závislosti nikdy skutečně nevyléčil a během několika let po „vyléčení“ apomorfinem se vrátil k užívání opiátů. Na účinnosti apomorfinu však trval v několika dílech a rozhovorech.