1

Tým vedený doktorem Chuanhai Cao z University of South Florida Health (USF Health) se zaměřil na překonání nadměrného zánětu a dalších komplikací, které brání vývoji terapeutické vakcíny proti Alzheimerově chorobě, u osob s narušenou imunitou.

Nyní preklinická studie Dr. Cao a jeho kolegů naznačuje, že dendritická vakcína prezentující antigen se specifickou protilátkovou odpovědí na oligomerní Aβ může být bezpečnější a nabídnout klinický přínos při léčbě Alzheimerovy choroby. Vakcína s názvem E22W42 DC využívá imunitní buňky známé jako dendritické buňky (DC) nabité modifikovaným peptidem Aβ jako antigenem.

Studie této nové zkoumané vakcíny na myším modelu Alzheimerovy choroby byla publikována 13. října v časopise Journal of Alzheimer’s Disease.

Jednou ze dvou charakteristických patologií Alzheimerovy choroby jsou ztvrdlá ložiska Aβ, která se shlukují mezi nervovými buňkami (plaky amyloidního proteinu) v mozku; druhou jsou neurofibrilární spleti tau proteinu uvnitř mozkových buněk. Obojí vede k poškození neurologické buněčné signalizace, což v konečném důsledku způsobuje vznik Alzheimerovy choroby a jejích příznaků.

„Tato terapeutická vakcína využívá vlastní imunitní buňky organismu k tomu, aby se zaměřila na toxické molekuly Aβ, které se škodlivě hromadí v mozku,“ uvedl hlavní výzkumník Dr. Cao, neurobiolog z USF Health Taneja College of Pharmacy, USF Health Morsani College of Medicine a univerzitního Byrd Alzheimer’s Center. „A co je důležité, poskytuje silné imunomodulační účinky, aniž by u stárnoucích myší vyvolala nežádoucí autoimunitní reakci spojenou s vakcínou.“

Naneštěstí klinické zkoušky všech dosavadních antiamyloidových léků na Alzheimerovu chorobu selhaly – včetně první zkoušky vakcíny zaměřené na Aβ (AN-1792), která byla v roce 2002 pozastavena poté, co se u několika imunizovaných pacientů objevil zánět centrálního nervového systému. „Zánět je hlavním příznakem Alzheimerovy choroby, takže jakákoli možná léčba s nervovým zánětem jako vedlejším účinkem v podstatě přilévá olej do ohně,“ řekl Dr. Cao.

Vakcína nové generace proti amyloidu u Alzheimerovy choroby by v ideálním případě vytvářela dlouhodobé, mírné hladiny protilátek potřebné k zabránění další agregaci oligomerů Aβ do destruktivních Alzheimerových plaků, aniž by nadměrně stimulovala imunitní systém starších lidí, řekl dr. Cao.

V této studii vědci testovali vakcínu, kterou vytvořili pomocí modifikovaných dendritických buněk citlivých na Aβ, získaných z myší kostní dřeně. Dendritické buňky spolupracují s dalšími imunitními buňkami (T-lymfocyty a B-lymfocyty) a pomáhají regulovat imunitu, včetně potlačování škodlivých reakcí proti zdravým tkáním.

„Protože používáme dendritické buňky k tvorbě protilátek, může tato vakcína koordinovat vrozenou i získanou imunitu a potenciálně tak překonat věkem podmíněné poruchy imunitního systému,“ uvedl dr. Cao.

Studie zahrnovala tři skupiny transgenních (APP/PS1) myší geneticky upravených tak, aby se u nich vyvinuly vysoké hladiny Aβ a behaviorální/kognitivní abnormality, které napodobují lidskou Alzheimerovu chorobu. Jedna skupina byla očkována zkoumanou vakcínou E22W42 DC, druhá dostala endogenní peptid amyloidu beta ke stimulaci dendritických buněk (skupina s vakcínou divokého typu) a třetí byly injikovány pouze dendritické buňky neobsahující peptid Aβ (kontrolní skupina DC). Čtvrtou skupinu tvořily neléčené zdravé, starší myši (netransgenní kontrolní skupina).

Mezi výsledky studie:

• Vakcína zpomalila zhoršení paměti u transgenních myší s Alzheimerovou chorobou, přičemž myši ve skupině s vakcínou E22W42 DC vykazovaly podobný výkon paměti jako netransgenní, neléčené myši. V kognitivním testu zvaném vodní bludiště s radiálními rameny vykazovaly myši očkované E22W42 DC také výrazně méně chyb v pracovní paměti než myši, kterým byly aplikovány pouze nesenzibilizované dendritické buňky (kontrolní skupina DC). Ztráta pracovní paměti ztěžuje učení a uchovávání nových informací, což je charakteristické pro Alzheimerovu chorobu.
• Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v množství zánětlivých cytokinů měřených v plazmě vakcinovaných myší oproti množství u kontrolních myší. Vědci dospěli k závěru, že vakcína E22W42 DC má „malý potenciál pro nadměrné posílení imunitního systému.“
• Myši očkované vakcínou E22W42 DC vykazovaly vyšší hladiny anti-Aβ protilátek jak v mozku, tak v krvi než transgenní kontrolní myši, kterým byly podávány dendritické buňky neobsahující modifikovaný peptid Aβ.
• Výzkumníci uvedli, že pouze peptidy Aβ s mutacemi zavedenými v epitopu T-buněk (odlišná povrchová oblast antigenu, na kterou se vážou komplementární protilátky) mohou senzibilizovat dendritické buňky k cílení toxických oligomerních forem Aβ. Dodali, že hlavní výhodou antigenu E22W42 je, že může stimulovat specifickou T-buněčnou odpověď, která aktivuje imunitní systém, a umlčet některé epitopy T-buněk spojené s autoimunitní odpovědí.

„Ačkoli je vakcína DC senzibilizovaná na E22W42 vyvíjena pro pacienty s Alzheimerovou chorobou, může potenciálně pomoci posílit imunitní systém i starších pacientů (s jinými poruchami souvisejícími s věkem),“ uzavřeli autoři studie.

Doktor Cao provedl studii se spolupracovníky z Tianjin University of Traditional Chinese Medicine a Michigan State University. Výzkum týmu byl podpořen granty Národního ústavu zdraví, odpovídajícími prostředky Florida High Tech Corridor a společností MegaNano Biotech Inc. Jihofloridská univerzita je držitelem patentu souvisejícího s technologií vakcíny E22W42 DC.