Cobimetinib

Was ist Cobimetinib?

Cobimetinib (Cotellic™, Genentech Inc., Kalifornien, USA) ist ein verschreibungspflichtiges Medikament, das in Kombination mit Vemurafenib zur Behandlung von Patienten mit Melanom eingesetzt wird.

Cobimetinib wurde 2015 in den USA von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Im April 2017 hat Medsafe Cobimetinib für die Behandlung von Melanompatienten in Neuseeland zugelassen.

Metastasiertes Melanom

Wer sollte Cobimetinib einnehmen?

Cobimetinib ist in Kombination mit Vemurafenib für die Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom indiziert, bei dem sich der Krebs auf andere Körperteile ausgebreitet hat oder nicht durch eine Operation entfernt werden kann. Ein Indikator für dieses Melanom ist ein abnormales Gen, die sogenannte BRAF V600E- oder V600K-Mutation, die vor Beginn der Behandlung in Tumorproben bestätigt werden muss.

Cobimetinib ist nicht für die Behandlung von Patienten mit einem normalen oder Wildtyp-BRAF-Gen angezeigt.

Wie wirkt Cobimetinib?

Cobimetinib ist ein niedermolekularer Inhibitor, der das MEK-Enzym blockiert, eine Komponente der Kinasekaskade im Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Signalweg (MAPK). Komponenten des MAPK-Stoffwechsels sind bei Patienten mit malignem Melanom häufig mutiert, insbesondere die RAF-Isoform BRAF. BRAF-Mutationen verursachen eine konstitutive Aktivierung dieser Signalwege, die zu Krebs führen kann.

Cobimetinib und Vemurafenib zielen auf zwei verschiedene Kinasen im MAPK-Signalweg ab. Klinische Studien haben gezeigt, dass die Kombination von Cobimetinib mit Vemurafenib bei Patienten mit Melanom, die die BRAF-V600-Mutation aufweisen, zu einer Verbesserung der Überlebensrate führt.

Wie wird Cobimetinib verabreicht?

Empfohlene Dosis

Cobimetinib ist in 20-mg-Tabletten unter dem Markennamen Cotellic erhältlich.

• Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg einmal täglich während der ersten 21 Tage jedes 28-tägigen Zyklus und wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht tolerierbaren Toxizität fortgesetzt.
• Cobimetinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• Wenn eine Dosis ausgelassen wird oder wenn bei der Einnahme Erbrechen auftritt, ist die Einnahme mit der nächsten geplanten Dosis fortzusetzen.

Vemurafenib (ZELBORAF™) sollte alle 12 Stunden an jedem Tag des 28-tägigen Zyklus eingenommen werden (keine Ruhepause). Wenn eine Dosis von Vemurafenib vergessen wurde, sollte sie so bald wie möglich eingenommen werden. Die vergessene Dosis darf nicht nachgeholt werden, wenn die vergessene Dosis innerhalb von 4 Stunden vor der nächsten geplanten Dosis liegt.

Verwendung von Cobimetinib in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangere

Es liegen keine Daten für die Anwendung von Cobimetinib bei schwangeren Frauen vor, die über ein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten informieren. Basierend auf Erkenntnissen aus tierexperimentellen Reproduktionsstudien und seinem Wirkmechanismus kann Cobimetinib den Fötus schädigen. Schwangere Frauen sollten auf das mögliche Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Stillende Frauen

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Cobimetinib in der Muttermilch oder seine Auswirkungen auf einen gestillten Säugling. Das Nutzen-Risiko-Potenzial sollte bei der Verschreibung von Cobimetinib an die Mutter berücksichtigt werden. Stillenden Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit Cobimetinib und für 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Kinder

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cobimetinib wurde bei Kindern nicht untersucht.

Frauen und Männer im fortpflanzungsfähigen Alter

Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Cobimetinib und für 2 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Basierend auf tierexperimentellen Befunden kann Cobimetinib die Fertilität bei weiblichen und männlichen Patienten im reproduktionsfähigen Alter verringern.

Ältere Menschen

In klinischen Studien mit Cobimetinib wurde keine ausreichende Anzahl von Personen im Alter von 65 Jahren und älter untersucht, um festzustellen, ob diese anders als jüngere Probanden reagieren.

Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung von Cobimetinib ist bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Score A), mittelschwerer (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Es wurde keine spezielle pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Basierend auf den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse wird eine Dosisanpassung bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-89 ml/Minute) nicht empfohlen. Eine empfohlene Dosis für Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung wurde nicht festgelegt.

Welche Nebenwirkungen sind bei Cobimetinib möglich?

Häufige Nebenwirkungen sind:

• Durchfall
• Ausschlag
• Überempfindlichkeit gegen Licht
• Brechreiz
• Stomatitis
• Fieber
• Alopezie
• Thrombozytopenie.

Gelegentlich auftretende, aber potenziell schwere Nebenwirkungen sind:

• Schwerer Durchfall, der zu Dehydratation und Nierenversagen führt
• Rhabdomyolyse
• Herztoxizität
• Netzhautablösung
• Embryo-fetale Toxizität
• Gelenkschmerzen (Arthralgie).

Hepatotoxizität

Erhöhungen der Serum-Aminotransferase und der alkalischen Phosphatase sind während einer Vemurafenib-Therapie häufig, und sind noch häufiger, wenn es mit Cobimetinib kombiniert wird.

Während der klinischen Studien zur Cobimetinib- und Vemurafenib-Therapie wurde über klinisch sichtbare Leberschäden mit Gelbsucht berichtet, aber die klinischen Merkmale, der Verlauf und die Ergebnisse dieser Episoden wurden nicht im Detail beschrieben.

Die MAPK-Signalweg-Inhibitoren als Klasse werden häufig mit vorübergehenden Erhöhungen der Serumenzyme und seltener mit klinisch sichtbaren Leberschäden in Verbindung gebracht, aber die klinischen Merkmale wurden nicht beschrieben, und der Zusammenhang mit Cobimetinib ist nicht eindeutig geklärt.

Die Rate klinisch signifikanter Leberschäden und Leberversagen im Zusammenhang mit Proteinkinase-Inhibitoren ist bei Patienten mit vorbestehender Zirrhose oder hepatischer Beeinträchtigung aufgrund von Lebertumoren erhöht. In der Packungsbeilage von Cobimetinib wird die Überwachung von routinemäßigen Leberfunktionstests während der Behandlung empfohlen.

Serumaminotransferase-Erhöhungen über das Fünffache der oberen Normgrenze (falls bestätigt) sollten zu einem vorübergehenden Absetzen führen, das zu einem dauerhaften Absetzen werden sollte, wenn sich diese Laborwerte nicht signifikant verbessern oder innerhalb weniger Wochen verschwinden.

Es scheint keine Kreuzreaktivität mit anderen Tyrosinkinase-Rezeptor-Hemmern zu geben. In einigen Situationen kann ein Wechsel zu einem anderen Proteinkinase-Inhibitor angebracht sein.

Risiko neuer Krebserkrankungen

Cobimetinib in Kombination mit Vemurafenib kann neue Hautkrebserkrankungen verursachen. Dazu können gehören:

• Kutanes Plattenepithelkarzinom
• Keratoakanthom
• Basalzellkarzinom.

Herzprobleme

Kardiomyopathie, definiert als symptomatische und asymptomatische Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF), kann unter Cobimetinib auftreten.

Die Sicherheit von Cobimetinib wurde bei Patienten mit einer Ausgangs-LVEF, die entweder unter der unteren Grenze der institutionellen Norm oder unter 50 % liegt, nicht nachgewiesen.

Die LVEF sollte vor Beginn der Behandlung mit Cobimetinib, 1 Monat nach Beginn und danach alle 3 Monate bis zum Absetzen des Medikaments untersucht werden. Bei Auftreten einer linksventrikulären Dysfunktion sollte die Behandlung unterbrochen, reduziert oder abgesetzt werden.

Arzneimittelinteraktionen

Cobimetinib wird in der Leber über das Cytochrom-P450-System, vorwiegend CYP3A, metabolisiert und ist anfällig für Arzneimittelinteraktionen mit starken Inhibitoren oder Induktoren dieses mikrosomalen Enzyms.

Die gleichzeitige Verabreichung von Cobimetinib mit Itraconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) erhöhte die systemische Exposition von Cobimetinib um das 6,7-fache.

Die gleichzeitige Anwendung von Cobimetinib und starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige kurzzeitige Anwendung (14 Tage oder weniger) von moderaten CYP3A-Inhibitoren einschließlich bestimmter Antibiotika (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin) unvermeidlich ist, sollte die Dosis von Cobimetinib von 60 auf 20 mg reduziert werden.

Bei Patienten, die eine reduzierte Dosis von Cobimetinib (40 oder 20 mg täglich) einnehmen, sollte eine Alternative zu einem starken oder moderaten CYP3A-Inhibitor verwendet werden. Nach Absetzen eines moderaten CYP3A-Hemmers sollte Cobimetinib in der vorherigen Dosis wieder aufgenommen werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Cobimetinib mit einem starken CYP3A-Induktor kann die systemische Exposition von Cobimetinib um mehr als 80 % verringern und seine Wirksamkeit reduzieren. Die gleichzeitige Anwendung von Cobimetinib und starken oder moderaten CYP3A-Induktoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Efavirenz, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut, sollte vermieden werden.

Kontraindikationen

Cobimetinib sollte unter den folgenden Umständen nicht angewendet werden:

• Psychische Probleme in der Vorgeschichte, einschließlich Selbstmordgedanken, Depression, Angstzustände, oder Stimmungsproblemen
• Konkurrierende Infektionen, die nicht abklingen oder immer wiederkehren
• Tuberkulose (TB) oder enger Kontakt mit jemandem, der an TB erkrankt ist
• Kürzlich erhaltener oder geplanter Impfstoff
• Plan, schwanger zu werden
• Stillen oder Plan, zu stillen.