Clofazimin bei der Behandlung schnell wachsender nichttuberkulöser Mykobakterieninfektionen

ABSTRACT: Die Behandlung von Infektionen, die durch nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM) verursacht werden, kann für Patienten eine große Belastung und für Ärzte eine Herausforderung darstellen, da die klinischen Labors nicht immer in der Lage sind, die verursachenden Organismen zu identifizieren, viele Mykobakterienisolate eine induzierbare Antibiotikaresistenz aufweisen, lange Behandlungen mit manchmal toxischen antimikrobiellen Mitteln durchgeführt werden müssen und die Möglichkeit einer unvollständigen bakteriellen Eradikation mit Krankheitsrückfällen besteht. Der Apotheker kann eine entscheidende Rolle bei der Auswahl von Antibiotika und der Überwachung der Wirksamkeit der medikamentösen Therapie von Patienten mit NTM-Infektionen spielen, insbesondere wenn die Behandlungsmöglichkeiten auf schwer erhältliche Wirkstoffe wie Clofazimin beschränkt sind.

USPharm. 2020:45(5)(Specialty& Oncology suppl):9-12.

Infektionen durch nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM) sind relativ selten und werden traditionell mit Patienten in Verbindung gebracht, die einen erworbenen, vererbten oder pharmakologisch induzierten immungeschwächten Zustand haben, an hämatologischen Krebsarten (wie Leukämie) leiden oder eine chronische Lungenerkrankung haben.1 In jüngster Zeit ist die Inzidenz von Infektionen durch NTM gestiegen, wobei eine Zunahme von Lungen- und Hautinfektionen sowohl bei immungeschwächten als auch bei nicht immungeschwächten Personen beobachtet wurde; diese werden nun als eine neue Bedrohung für die öffentliche Gesundheit angesehen.2-6

Diese Infektionen verlaufen oft langwierig, und bei den Patienten treten häufig Langzeitfolgen auf, insbesondere bei komplizierten oder tief sitzenden Hautinfektionen, die häufig einen chirurgischen Eingriff erfordern.2,3

Die Auswahl der antimikrobiellen Therapie kann auf der Grundlage der Mykobakterienspezies sehr spezifisch sein und kann durch die Beschränkungen der klinischen Labors bei der Identifizierung eines wiedergefundenen Organismus über die Gattung oder Gruppe hinaus erschwert werden. Darüber hinaus sind viele der wirksamsten Medikamente zur Behandlung schwerer NTM-Infektionen, wie z. B. Aminoglykoside, mit inakzeptablen oder nicht tolerierbaren unerwünschten Wirkungen verbunden, die ihren Nutzen in den oft langwierigen Behandlungsverläufen einschränken können.2,3,7 Ein Apotheker, der an der Behandlung von Patienten mit schweren NTM-Infektionen beteiligt ist, sollte sich möglicher nicht standardisierter Alternativen zu den primären Behandlungsschemata bewusst sein.

Nichttuberkulöse Mykobakterien

NTM sind ubiquitäre, säurefeste Bakterien, die weltweit in Boden und Wasser vorkommen. Derzeit gibt es mehr als 120 identifizierte Arten von NTM, von denen mehr als die Hälfte als Krankheitserreger anerkannt sind.3,7,8 Von diesen NTM gehören die schnell wachsenden Mykobakterien (RGM) zu den am häufigsten bei Lungen- und Hautinfektionen auftretenden Bakterien.2 Mycobacterium chelonae, die Mycobacterium abscessus-Gruppe und Mycobacterium fortuitum werden allgemein als die wichtigsten von ihnen angesehen, wobei M abscessus für etwa 80 % der Lungenerkrankungen aufgrund von RGM und M chelonae und M fortuitum für die Mehrzahl der RGM-bedingten extra-pulmonalen Infektionen verantwortlich sind.2,7,9 M chelonae wurde als Ursache von Haut- und Tiefeninfektionen bei immunkompetenten und immungeschwächten Patienten im Zusammenhang mit verunreinigten Wasserquellen, Traumata und chirurgischen Eingriffen identifiziert.3 Vor kurzem wurde ein Ausbruch von NTM-Infektionen in mehreren Bundesstaaten festgestellt, bei dem die Verabreichung von unsachgemäß gelagerten Impfstoffen zu mehr als 100 Infektionen an der Injektionsstelle führte.10

Die Identifizierung von NTM bis zur Spezifizierungsebene kann für viele klinische Labors eine Herausforderung darstellen. M. chelonae und M. abscessus wurden in der Vergangenheit ohne weitere Differenzierung als M. chelonae abscessus-Gruppe identifiziert.11 Da sich das Verständnis für die Pathologie dieser Organismen weiterentwickelt, ist eine größere Spezifität bei der Identifizierung der Organismen erforderlich, um eine wirksame Behandlung für die Patienten bereitzustellen, doch die Verfügbarkeit von Technologien, die eine solche Spezifizierung ermöglichen, ist uneinheitlich. Die Notwendigkeit einer genaueren Identifizierung wird deutlich, wenn man bedenkt, dass einige Unterarten von M. abscessus im Gegensatz zu M. chelonae bekanntermaßen ein induzierbares Erythromycin-Ribosom-Methylierungsgen (erm) tragen, das Makrolid-Antibiotika, die als Erstbehandlung für NTM-Infektionen gelten, unwirksam machen kann.8,12

Antibiotikaregime

Regime für die Behandlung schnell wachsender NTM-Infektionen sollten auf die Mykobakterienspezies zugeschnitten und, wann immer möglich, an das individuelle Empfindlichkeitsmuster des Isolats angepasst sein. Bei leichten Infektionen, insbesondere bei kutanen Infektionen, kann eine orale Therapie eine sinnvolle Option sein. Eine Monotherapie sollte wegen des hohen Potenzials für die Entwicklung von Resistenzen generell vermieden werden, insbesondere wenn die individuellen Spezies- und Empfindlichkeitsberichte nicht verfügbar sind.2,8 Makrolide wie Clarithromycin gelten als zentrale therapeutische Optionen, doch wenn M. abscessus subspecies abscessus oder M. abscessus bolletii identifiziert werden oder wenn M. abscessus als Infektionserreger nicht ausgeschlossen werden kann, sollte mindestens zwei Wochen nach Beginn der Makrolidbehandlung eine Wiederholungskultur mit Empfindlichkeitsmessung durchgeführt werden, um eine induzierbare Makrolidresistenz festzustellen.2,8,13 Zu den anderen oralen Medikamenten, die gegen RGM wirksam sein können, gehören Fluorchinolone wie Moxifloxacin, Sulfonamide, Linezolid, Doxycyclin und Clofazimin. Bei unkomplizierten Infektionen sollten mindestens zwei Wirkstoffe für mindestens 4 Monate in Betracht gezogen werden.2,8,14

Bei komplexen oder schweren Erkrankungen oder einem infektiösen Prozess, der mit oralen Wirkstoffen nicht abklingt, werden parenterale Antibiotika empfohlen. Zu den wirksamen Mitteln gehören Aminoglykoside wie Amikacin (oder Tobramycin bei M. chelonae-Infektionen), Imipenem, Cefoxitin, Linezolid und Tigecyclin. Bei schweren Erkrankungen ist häufig eine parenterale Behandlung mit mehreren Arzneimitteln für mindestens 6 Monate erforderlich. Bei Infektionen, die auf Isolate mit komplexen Resistenzmustern zurückzuführen sind, oder bei Patienten, die bestimmte Antibiotika aufgrund von Nebenwirkungen oder Überempfindlichkeiten nicht vertragen, kann eine Kombination aus oralen und parenteralen Mitteln erforderlich sein. Bei Patienten mit komplexen NMT-Infektionen sollte nach Möglichkeit ein Spezialist für Infektionskrankheiten konsultiert werden.2,15-17

Clofazimin Pharmakologie

Clofazimin wird als Phenazin-Farbstoff beschrieben, der eine schwache bakterizide Wirkung gegen verschiedene Mykobakterienarten hat. Seit 1982 wird es von der Weltgesundheitsorganisation als Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung der Hansen-Krankheit (Lepra), deren Erreger Mycobacterium leprae ist, und in jüngerer Zeit als Mittel der Gruppe B der zweiten Wahl bei der Behandlung der multiresistenten Tuberkulose angesehen.4,18,19 Darüber hinaus zeigt es eine gute Aktivität gegen verschiedene NTM wie M chelonae, M abscessus group und M fortuitum.4,20,21

Der Wirkmechanismus von Clofazimin ist nicht gut erforscht, aber die antibakterielle Aktivität des Medikaments könnte zum Teil durch seine Fähigkeit, mykobakterielle DNA zu binden, vermittelt werden.8,22 Alternativ wurde postuliert, dass Clofazimin mit der bakteriellen Zellmembran interagieren kann, um die zelluläre Integrität und Funktion zu stören.4,23,24

Die Absorption von Clofazimin nach oraler Einnahme ist sehr unterschiedlich, wobei die Schätzungen von 45% bis fast 70% reichen. Die Einnahme von Clofazimin mit der Nahrung kann die Absorption erhöhen und die Verträglichkeit verbessern.4,8,18,25

Clofazimin gilt als hoch lipophil und reichert sich leicht in Makrophagen und Fettgewebe an, was zu der bemerkenswert langen Halbwertszeit des Arzneimittels beiträgt, die auf 10 bis 70 Tage geschätzt wird. Es ist in Nebennieren, Knochenmark, Herz, Nieren, Leber, Lunge und Bauchspeicheldrüse weit verbreitet und konzentriert sich gut in Hautläsionen. Die Zeit bis zum Erreichen des Steady-State wird mit bis zu 70 Tagen angegeben, aber dies ist hauptsächlich theoretisch und wissenschaftlich kaum belegt.4,8,23,25

Die Metabolisierung von Clofazimin ist minimal und erfolgt hauptsächlich durch Glucuronidierung in der Leber; der Hauptausscheidungsweg ist der Gallengang. Zusätzlich wird eine geringe Menge Clofazimin über den Urin sowie Sputum, Schweiß und Muttermilch ausgeschieden.8,25,26

Es gibt mehrere bemerkenswerte unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Clofazimin, von denen die auffälligste die Verfärbung von Haut, Haaren, Bindehäuten und Körperflüssigkeiten wie Tränen, Sputum, Schweiß, Urin und Fäkalien sein kann. Diese Verfärbung tritt bei bis zu 75 % bis 100 % der Patienten auf, die Clofazimin erhalten, und wird als rötlich bis bräunlich-schwarz oder orange-rosa beschrieben, wobei sie häufiger bei Patienten mit heller Haut oder bei Sonneneinstrahlung auftritt. Obwohl sie als zumindest teilweise reversibel angesehen wird, kann es Monate bis Jahre nach Absetzen der Therapie dauern, bis sie sich zurückbildet; es gab einige Berichte über dauerhafte Verfärbungen.8,18,23,26 Beunruhigenderweise wurde diese Hautverfärbung mit negativen psychologischen Auswirkungen in Verbindung gebracht, einschließlich schwerer Depressionen und Selbstmord; der Hersteller empfiehlt, die Patienten während der Behandlung auf Depressionen oder Selbstmordgedanken zu überwachen.18,26

Die Packungsbeilage enthält eine Warnung bezüglich QT-Verlängerung und Torsades de pointes. Wie bei anderen Arzneimitteln, die diesen Warnhinweis tragen, erhöht sich das Potenzial für eine QT-Verlängerung, wenn mehrere QT-verlängernde Arzneimittel eingenommen werden, und ein EKG sollte regelmäßig überwacht werden, wobei die Therapie abgesetzt werden sollte, wenn das QTc-Intervall 500 ms erreicht oder überschreitet.26

Andere unerwünschte Wirkungen umfassen gastrointestinale (GI) Beschwerden – Bauch- und Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhöe. Seltener sind Darmverschluss, Magen-Darm-Blutungen und hepatische Symptome aufgetreten. Einige Patienten haben über Augenreizungen, Phototoxizität und in seltenen Fällen über neurologische Symptome wie Schwindel, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen und Neuralgien berichtet.26

Beschaffung von Clofazimin

Clofazimin ist von der FDA nur für die Behandlung von Lepra zugelassen und ist in den Vereinigten Staaten nicht im Handel erhältlich. Das Verfahren für die Beschaffung des Medikaments kann verwirrend sein, zumal es in letzter Zeit einige Änderungen gegeben hat. Leistungserbringer, die Zugang zu Clofazimin für Patienten benötigen, müssen in der Regel einen von zwei Wegen einschlagen. Für Leprapatienten verwaltet das National Hansen’s Disease Program (NHDP) in Baton Rouge, Louisiana, den Antrag auf ein neues Prüfpräparat. Ein Arzt muss sich beim NHDP als Prüfarzt registrieren lassen, und nach Genehmigung der Anwendung wird das Medikament vom NHDP an den Verschreiber abgegeben.27 Für alle Off-Label-Anwendungen müssen Ärzte einen Antrag auf ein neues Prüfpräparat für einen einzelnen Patienten direkt bei der FDA einreichen (TABELLE 1).28

Nach der Genehmigung durch die FDA müssen zusätzliche Behandlungsinformationen an das Novartis Pharmaceuticals Managed Access Program (MAP) übermittelt werden (TABELLE 2), das nach der Genehmigung das Medikament direkt an den verschreibenden Arzt ausgibt. Es ist ratsam, sich frühzeitig mit der FDA und der Novartis Pharmaceuticals Corporation in Verbindung zu setzen, um sich über die spezifischen Anforderungen und Formulare zu informieren, die vor der Zulassung des Medikaments ausgefüllt werden müssen, und um sich über etwaige neue Änderungen im Verfahren zu erkundigen (TABELLE 3). Der Novartis MAP-Einreichungsprozess wurde im Dezember 2019 auf die Verwendung des Portals Grants, External Studies, and Managed Access System umgestellt. Die geplante Tagesdosis, die voraussichtliche Therapiedauer und ein Plan für die Überwachung des Patienten sowohl im Hinblick auf das Abklingen der Infektion als auch auf unerwünschte Wirkungen sollten vor der Einreichung der Unterlagen berücksichtigt werden.29

Bei der Verabreichung von Clofazimin sollte eine Beratung erfolgen, in der die unerwünschten Wirkungen hervorgehoben werden, und es sollten Kontaktinformationen für Fragen oder Bedenken während der Behandlung bereitgestellt werden. Während der Behandlung sollte der Patient regelmäßig auf körperliche und psychische Veränderungen untersucht werden.

Schlussfolgerung

Infektionen durch schnell wachsende nichttuberkulöse Mykobakterien treten immer häufiger auf. Die Diagnose und Behandlung dieser Infektionen kann eine Herausforderung darstellen, da es schwierig ist, spezifische Erreger zu identifizieren und angesichts der unterschiedlichen Resistenzmuster eine wirksame antimikrobielle Therapie zu wählen. Die Patienten benötigen unter Umständen eine langwierige Behandlung und erleben schlechte Ergebnisse mit langfristigen oder dauerhaften Folgen des Infektionsprozesses sowie unerwünschten Wirkungen von antimikrobiellen Mitteln und möglicherweise chirurgischen Eingriffen. Der Apotheker ist in besonderem Maße in der Lage, Patienten bei der Erkennung und Behandlung von unerwünschten Wirkungen von Medikamenten zu beraten und sie auf Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu überwachen, die die Wirksamkeit der Antibiotikatherapie beeinträchtigen oder zu Schäden führen können, die durch die Medikamente verstärkt werden. Darüber hinaus kann der Apotheker bei der Auswahl und Beschaffung von schwierig zu handhabenden antimikrobiellen Mitteln wie Clofazimin eine Hilfe sein.

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