Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE)

Interview von Dr. Carmona-Bayonas und Dr. Jiménez Fonseca.

Warum haben Sie den CISNE entwickelt? Gab es eine bestimmte klinische Erfahrung oder Patientenbegegnung, die Sie dazu inspiriert hat, dieses Instrument für Kliniker zu entwickeln?

CISNE bedeutet auf Spanisch „Schwan“, und tatsächlich ist die Metapher von Nassim Nicholas Talebs Theorie des schwarzen Schwans auf dieses klinische Szenario anwendbar, da Komplikationen bei Patienten mit scheinbar stabiler febriler Neutropenie große Auswirkungen haben. Diese Komplikationen sind bei einer routinemäßigen klinischen Inspektion schwer vorherzusagen, da häufig keine Symptome und/oder Anzeichen vorhanden sind. Wenn sie bereits aufgetreten sind, kann man im Nachhinein denken, dass sie durch eine angemessene Klassifizierung hätten vermieden werden können. Es ist daher ein inspirierendes philosophisches Argument.

Die Idee zum CISNE-Score entstand in der Notaufnahme eines Krankenhauses mit hohem Aufkommen. Wir stellten die Hypothese auf, dass nicht alle Fälle mit febriler Neutropenie den gleichen Grad an prognostischer Unsicherheit aufweisen. Sterbende Patienten oder solche mit sehr schweren Infektionen benötigten nicht wirklich ein Stratifizierungsinstrument, das zusätzliche Informationen über ein klinisches Bild lieferte, das bereits aussagekräftig genug war, um die Aufnahme zu leiten.

Als Folge der Immunsuppression ist der menschliche Körper jedoch vorübergehend nicht in der Lage, Entzündungsreaktionen zu erzeugen. Infolgedessen können manche Patienten im Frühstadium einer neutropenischen Infektion einen trügerischen Gesundheitszustand aufweisen. Ziel des CISNE-Scores ist es, ein höheres Maß an Sicherheit darüber zu bieten, ob die scheinbare Stabilität tatsächlich gegeben ist oder nicht, was bei Risikopatienten eine frühzeitige Entlassung aus dem Krankenhaus verhindern und den Arzt bei der Entscheidungsfindung unterstützen kann, was andere Modelle nicht leisten.

Welche Perlen, Fallstricke und/oder Tipps haben Sie für die Nutzer des CISNE? Kennen Sie Fälle, in denen die CISNE falsch angewandt, interpretiert oder verwendet wurde?

Die falsche Verwendung der CISNE sollte zu Entscheidungsfehlern führen, und wir haben einige Beispiele dieser Art entdeckt. Erstens sollten Patienten nicht nur anhand eines numerischen Scores bewertet werden, sondern es ist wichtig, die allgemeinen Prinzipien von Fieberkrämpfen bei immungeschwächten Patienten vollständig zu berücksichtigen. Das Gesamtbild muss berücksichtigt werden, nicht nur eine Zahl. Es scheint offensichtlich, aber wenn man sich die Literatur ansieht, besteht eine starke Tendenz zu glauben, dass Entscheidungen allein aufgrund von Zahlen getroffen werden. In diesem Sinne ist der CISNE sicher, weil er auf Kriterien mit geringem Risiko beruht, die in der Literatur bereits etabliert sind (z. B. ASCOs klinischer Leitfaden zur febrilen Neutropenie, Flowers 2013). Im Gegensatz zu anderen Scores verstärkt der CISNE die Sicherheit dieser Einschätzungen, indem er zusätzliche Informationen liefert, steht aber nicht im Widerspruch zu ihnen, da er speziell für Patienten entwickelt wurde, die nach anderen Methoden, einschließlich Vitalzeichen und körperlicher Untersuchung, als offensichtlich stabil gelten.

Das zweite Problem, das wir beobachtet haben, besteht darin, dass einige Forscher versucht sind, CISNE auch auf die Gruppe der instabilen Patienten anzuwenden, für die das Modell jedoch nicht konzipiert wurde. In der Tat macht es keinen Sinn, CISNE zur Bewertung der Prognose von immunsupprimierten Patienten zu verwenden, von denen wir bereits vor der Anwendung des Modells wissen, dass sie ein hohes Risiko haben. Das hat nichts mit der CISNE-Philosophie zu tun, und natürlich wird das Modell nach einer schlecht formulierten Frage nicht die richtigen Ergebnisse liefern.

Schließlich besteht das Ziel von CISNE darin, die vorzeitige Entlassung von Patienten mit potenziellem Risiko so lange hinauszuzögern, bis die scheinbare Stabilität als real bestätigt worden ist. Stattdessen versuchen einige Autoren, ihn zu nutzen, um Patienten mit geringem Risiko direkt für eine Reduzierung der unterstützenden Behandlung auszuwählen, was nicht im Fokus des Rechners steht.

Welche Empfehlungen haben Sie für Ärzte, wenn sie den CISNE angewendet haben? Gibt es Anpassungen oder Aktualisierungen, die Sie aufgrund neuer Daten oder Änderungen in der Praxis vornehmen würden?

Zunächst sollten Sie bedenken, dass die febrile Neutropenie zwei unterschiedliche Probleme beinhaltet. Sie müssen das Risiko unerwarteter schwerwiegender Komplikationen abschätzen, aber andererseits sollten Sie auch die Wahrscheinlichkeit von resistenten oder ungewöhnlichen Erregerstämmen berücksichtigen. Es handelt sich um zwei völlig unterschiedliche Faktoren, die jedoch gleichzeitig in den Entscheidungsprozess einbezogen werden müssen, da die Gefahr besteht, dass aus einer Person mit geringem Risiko ein Hochrisikopatient wird, wenn man einen der beiden Faktoren nicht einordnet.

Zweitens empfehle ich, dass der Ausgangspunkt die allgemeinen Grundsätze der Beurteilung des febrilen Syndroms bei immungeschwächten Patienten in der Notaufnahme sein sollten. Für mich ist der beste Leitfaden die ASCO-Leitlinie für die klinische Praxis (Flowers 2013), die eine übersichtliche Tabelle mit allen klinischen Kriterien enthält, um systematisch zu prüfen, ob ein Patient ein hohes oder niedriges Risiko aufweist.

Drittens kann der CISNE als klinisches Hilfsmittel verwendet werden, aber nicht als alleiniges Entscheidungsinstrument. Es sollte auch beachtet werden, dass der CISNE-Rechner nicht dazu gedacht ist, Patienten für eine ambulante Behandlung auszuwählen, sondern vielmehr dazu, die frühzeitige Entlassung zweifelhafter Patienten zu verzögern, bis die scheinbare Stabilität als real bestätigt wird.

Wie setzen Sie den CISNE in Ihrer eigenen klinischen Praxis ein? Können Sie ein Beispiel für ein Szenario nennen, in dem Sie ihn verwenden?

In meiner Routinepraxis verwende ich den CISNE-Score, wenn ich aufgrund anderer Kriterien zu dem Schluss gekommen bin, dass der Patient für eine Reduzierung der unterstützenden Behandlung in Frage kommt. In diesem Fall verwende ich das CISNE-Hochrisikokriterium als Screening-Instrument, um die Entscheidung über eine frühzeitige Entlassung hinauszuzögern, bis ich die Negativität der Blutkulturen überprüft und durch eine angemessene Beobachtungszeit im Krankenhaus sichergestellt habe, dass die scheinbare Stabilität nicht nur vorgetäuscht ist. Im Gegenteil, ich würde ihn niemals als ausschließliches Kriterium für die Entscheidungsfindung oder bei Patienten verwenden, die aus zusätzlichen Gründen nicht für eine Reduzierung der Unterstützung in Frage kommen.

Was halten Sie von der Verwendung von CISNE gegenüber dem MASCC-Risikoindex für febrile Neutropenie?

Mein persönlicher Eindruck ist, dass die Leute das MASCC-Modell bewerten und es in der Krankenakte stehen lassen, aber Entscheidungen werden fast nie auf der Grundlage seiner Vorhersage getroffen. Der MASCC-Score ist mehrfach validiert worden und wird von den meisten internationalen wissenschaftlichen Gesellschaften empfohlen. Er ist jedoch praktisch nutzlos, wenn es darum geht, zusätzliche Informationen über diese Patienten zu erhalten, da er nicht dafür konzipiert wurde, nützlich zu sein. Zu seinen anerkannten Einschränkungen gehört, dass der wichtigste Prädiktor die Hypotonie ist, die genau mit dem häufigsten Endpunkt (ebenfalls Hypotonie) übereinstimmt, was das Vorhersageergebnis unbrauchbar macht (die Variable sagt sich seltsamerweise selbst voraus). Werden hypotensive Probanden eliminiert, sinkt die Sensitivität auf etwa 30 %.

Als ob das nicht genug wäre, sind zwei weitere Prädiktoren (solider Tumor und ambulante Episode) für medizinische Onkologen, die Patienten in der Notaufnahme untersuchen, nicht nützlich, da die Variablen immer vorhanden sind. Die MASCC-Stichprobe war nicht wirklich repräsentativ für Patienten mit soliden Tumoren, da sie einen sehr hohen Anteil an Patienten mit Knochenmarktransplantation oder akuter Leukämie in Induktionstherapie enthielt. Sie dient auch nicht dazu, Kandidaten für eine ambulante Behandlung auszuwählen, da viele von ihnen von Anfang an einen sehr ernsten klinischen Zustand hatten, so dass sie niemals für die therapeutische Strategie in Frage gekommen wären, die das Modell letztlich vorgibt.

Die Variable „Krankheitslast“ ist subjektiv; zwischen einem 59- und einem 60-jährigen Patienten besteht unserer Meinung nach kein wirklicher Unterschied usw. Unter diesen Voraussetzungen ist es nicht einmal sinnvoll, die Vorhersagewerte dieses Modells zu berücksichtigen. Stattdessen versucht CISNE, nützliche Informationen zu liefern, die derzeit auf keine andere Weise gewonnen werden können, und schließt Variablen ein, die sinnvoll sein könnten, wie z. B. Stress-Hyperglykämie, ein Biomarker für schlechte klinische Ergebnisse, der seit Claude Bernard bekannt ist.

Die in der FINITE-Studie angegebenen Risikoprozentsätze für Komplikationen unterscheiden sich geringfügig von denjenigen des offiziellen CISNE-Rechners. Woher stammen diese Daten?

Die Methode, die bei der Erstellung des offiziellen CISNE-Rechners angewandt wurde, wird in einem Artikel im British Journal of Cancer erläutert, der nach der Veröffentlichung im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht wurde und Daten aus der ursprünglichen FINITE-Studie enthält.

Grundsätzlich sind die geringen Unterschiede darauf zurückzuführen, dass zur Erstellung des Nomogramms die Koeffizienten der Modelle aktualisiert und neu trainiert wurden, wobei die gesamte FINITE-Reihe (n = 1.133) berücksichtigt wurde. Anschließend wurden die Ergebnisse von Dr. Ignacio Matos in einem externen Register des Complejo Asistencial Universitario de Salamanca validiert. Dieses Modell liefert eine kontinuierliche Risikowahrscheinlichkeit. Die Vorhersagen sind jedoch im Grunde genommen dieselben. Eine Wahrscheinlichkeit für schwerwiegende Komplikationen von über 12-13 % im offiziellen Rechner entspricht dem vereinfachten Hochrisikokriterium von MDCalc, und die Entscheidungsfindung sollte gleichwertig sein.

Sind weitere Forschungsarbeiten in Vorbereitung, die Sie besonders interessieren?

Auf dem ESMO 2017 haben wir erfahren, dass eine britische Gruppe versucht, einen Algorithmus zu evaluieren, der auf pragmatischen Eignungskriterien basiert und sich nur auf den CISNE-Score als klinisches Hilfsmittel für die Entscheidung stützt. Wir sind mit diesem Kriterium einverstanden und glauben, dass der Grad der Sicherheit wie bei jedem anderen Instrument davon abhängt, dass andere unabhängige Gruppen nach und nach ihre Erfahrungen in dieser Hinsicht einbringen. In jedem Fall sind alle Erfahrungen interessant, wenn man aus ihnen lernen kann, und sie sind willkommen.