Calciumalginat- und Calciumalginat-Chitosan-Perlen, die in einer selbstemulgierenden Phase gelöstes Celecoxib enthalten
Abstract
In dieser Arbeit wurden Alginat- und Alginat-Chitosan-Perlen entwickelt, die in einer selbstemulgierenden Phase gelöstes Celecoxib enthalten, um ein Medikamentenabgabesystem für die orale Verabreichung zu erhalten, das in der Lage ist, die Freisetzung des Medikaments in saurem Milieu zu verzögern und sie im Darmkompartiment zu fördern. Der Grundgedanke dieser Arbeit war mit dem Wunsch verbunden, die therapeutische Wirksamkeit von Celecoxib zu verbessern, seine unerwünschten Wirkungen im Magen zu reduzieren und seine Verwendung in der Prophylaxe von Dickdarmkrebs und als Adjuvans in der Therapie der familiären Polyposis zu fördern. Die Systeme wurden durch ionotrope Gelierung unter Verwendung von Nadeln mit unterschiedlichen Durchmessern (400 und 600 μm) hergestellt. Morphologie, Partikelgröße, Quellverhalten und In-vitro-Wirkstofffreisetzung der Perlen in wässrigen Medien mit unterschiedlichem pH-Wert wurden untersucht. Die experimentellen Ergebnisse zeigten, dass das Vorhandensein von Chitosan in der Formulierung zu einer Erhöhung des mechanischen Widerstands der Perlenstruktur und infolgedessen zu einer Begrenzung der Quellfähigkeit der Perlen sowie zu einer Verringerung der Wirkstofffreisetzungsrate bei neutralem pH-Wert führte. Alginat-Chitosan-Perlen könnten ein gutes Mittel sein, um eine Celecoxib-Abgabe im Dickdarm zu gewährleisten.
1. Einleitung
Wirkstofffreisetzungssysteme, die biologisch abbaubare natürliche Polymere enthalten, sind in Anbetracht der Vorteile, die diese Materialien bieten können, Gegenstand von mehr und mehr Forschungsstudien. Alginat und Chitosan sind im pharmazeutischen Bereich weit verbreitet.
Alginat ist ein wasserlösliches natürliches Biopolymer, das aus Braunalgen gewonnen wird und aus abwechselnden Blöcken von 1-4 α-L-Guluron- und β-D-Mannuronsäureresten besteht. Dieses Polymer bildet in Gegenwart von zweiwertigen Kationen wie Ca2+, Ba2+, Sr2+ und Zn2+ Hydrogele und diese Eigenschaft ermöglicht die Herstellung von mit Medikamenten beladenen Kügelchen. Der Mechanismus dieses Gelbildungsprozesses beinhaltet Guluronsäure-Reste mit der spezifischen Chelatbildung von Ca2+, die die so genannte „Ei-Box“-Struktur bilden. Viele Forscher konzentrierten sich auf die Entwicklung von Calciumalginatkügelchen als kontrollierte Arzneimittelabgabesysteme für die orale Verabreichung von Arzneimittelmolekülen und Proteinen.
Chitosan ist ein biokompatibles, biologisch abbaubares, ungiftiges, lineares Polysaccharid, das aus D-Glucosamin- und N-Acetyl-D-Glucosamin-Einheiten besteht, die durch β-(1-4)-glykosidische Bindungen verbunden sind. Chitosan kann durch partielle Deacetylierung von Chitin aus Krustentierschalen gewonnen werden und wird häufig für Zellkulturen, die Verabreichung von Medikamenten und als Lebensmittelzusatzstoff verwendet.
Die Vernetzung von Alginat und Chitosan in einem Hydrogel wird verwendet, um Materialien für medizinische und pharmazeutische Anwendungen bereitzustellen; die erhaltenen Systeme zeichnen sich durch eine erhöhte Stabilität im Vergleich zu denen aus, die mit einem einzelnen Polymer erhalten werden. Bei der kontrollierten Abgabe von Arzneimitteln hat der Alginat-Chitosan-Polyelektrolyt-Komplex in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit erhalten. Die beiden Polymere bilden den Polyelektrolytkomplex über die ionische Wechselwirkung zwischen den Carboxylresten des Alginats und den Aminoresten des Chitosans. Die Alginat-Chitosan-Perlen können mit verschiedenen Methoden hergestellt werden: dem Zweischrittverfahren und dem Einschrittverfahren. Bei der ersten Methode werden Calciumalginat-Gelkügelchen hergestellt, indem eine Alginatlösung in ein Gelierbad mit Calciumionen getropft wird. Die so entstandenen Kügelchen werden dann in eine Chitosanlösung überführt, um die Membran auf ihrer Oberfläche zu bilden. Das einstufige Verfahren erfordert, dass die Tropfen der Alginatlösung in eine wässrige Lösung fallen, die sowohl das Geliermittel für Alginat (z. B. Calciumionen) als auch Chitosan enthält. Die Wahl des Herstellungsverfahrens ist für die Eigenschaften der Kügelchen verantwortlich, da die Menge des gebundenen Chitosans im resultierenden Produkt bestimmt wird. Gleichzeitig werden die Eigenschaften der Perlen durch das Molekulargewicht der ausgewählten Polymere und/oder durch den prozentualen Anteil der verschiedenen Reste in den Polymermolekülen beeinflusst.
Celecoxib, ein fluoriertes Benzolsulfonamid-Derivat, ist ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament (NSAID) mit einer hochselektiven Cyclooxygenase-2 (COX-2) hemmenden Wirkung. Es besitzt entzündungshemmende, schmerzlindernde und fiebersenkende Eigenschaften, die auf die Hemmung der durch COX-2 katalysierten Prostaglandinsynthese zurückzuführen sind. In letzter Zeit wurde dieses Medikament häufig auf seine krebshemmende Wirkung in In-vitro- und In-vivo-Modellen untersucht. Präklinische Studien über Celecoxib berichteten über eine ausgeprägte krebshemmende Wirkung gegen Plattenepithelkarzinome im Kopf- und Halsbereich, Dickdarmkrebs, Brustkrebs und Lungenkrebs.
In dieser Arbeit wurden Alginat- und Alginat-Chitosan-Perlen entwickelt, die Celecoxib in einer selbstemulgierenden Phase gelöst enthalten, um ein Arzneimittelabgabesystem für die orale Verabreichung zu erhalten, das in der Lage ist, die Freisetzung des Arzneimittels in saurem Milieu zu verzögern und sie im Darm zu fördern. Der Grundgedanke dieser Arbeit war mit dem Wunsch verbunden, die therapeutische Wirksamkeit von Celecoxib zu verbessern, seine unerwünschten Wirkungen im Magen zu reduzieren und seine Verwendung bei der Prophylaxe von Dickdarmkrebs und als Adjuvans bei der Therapie der familiären Polyposis zu fördern. Ziel der aktuellen Studie war die Bewertung und der Vergleich der Eigenschaften von mit Celecoxib beladenen Calciumalginat- und Calciumalginat-Chitosan-Perlen. Untersucht wurden die Morphologie, die Partikelgröße, das Quellverhalten und die In-vitro-Wirkstofffreisetzung der Perlen in wässrigen Medien mit unterschiedlichem pH-Wert.
2. Materialien und Methoden
2.1. Materialien
Celecoxib wurde von der Chemos GmbH (Regenstauf, Deutschland) bezogen. Wasserfreies Calciumchlorid und Natriumalginat (Molekulargewicht 120000-190000 g/mol; Verhältnis Mannuron-/Guluronsäure-Reste 1,56) wurden von Sigma Aldrich (Mailand, Italien) bezogen, während Chitosan mit niedrigem Molekulargewicht von Fluka (Mailand, Italien) stammte. Labrasol (Caprylocaproyl-Makrogol-8-Glyceride) war ein Geschenk von Gattefossè (Mailand, Italien); TPGS (D-α-Tocopheryl-Polyethylenglykol-1000-Succinat) wurde freundlicherweise von Isochem (Gennevillers, Frankreich) zur Verfügung gestellt. Alle anderen Chemikalien waren von analytischer Qualität.
2.2. Herstellung von Calciumalginat-Perlen
Calciumalginat-Perlen wurden durch Gelierung unter Verwendung von Calcium-Ionen als Vernetzungsmittel hergestellt. Im Einzelnen wurde eine wässrige 1,5%ige (w/w) Natriumalginatlösung mit einer arzneimittelbeladenen selbstemulgierenden Phase im Verhältnis 4:1 gemischt und tropfenweise zu einer 100 mM CaCl2-Lösung gegeben. Die selbstemulgierende Phase wurde durch Mischen abgewogener Mengen von Labrasol und TPGS bei 50°C und Lösen von Celecoxib in der Hilfsstofflösung hergestellt. Die Emulsion (Natriumalginatlösung und selbstemulgierende Phase) wurde im Härtungsbad unter ständigem leichtem Rühren bei Raumtemperatur manuell durch Nadeln mit 400 oder 600 μm Innendurchmesser extrudiert. Nach 15 Minuten wurden die Perlen gesammelt, mit entionisiertem Wasser gewaschen, um den Überschuss an Kalziumionen zu entfernen, und dann über Nacht bei 40 °C getrocknet. Die Zusammensetzung der hergestellten Formulierungen, die mit CAl 600 und CAl 400 bezeichnet wurden, ist in Tabelle 1 aufgeführt.
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2.3. Herstellung von Calciumalginat-Chitosan-Perlen
Calciumalginat-Chitosan-Perlen (bezeichnet als CAlCh 600 und CAlCh 400) wurden nach der Einschrittmethode hergestellt. Das Verfahren war identisch mit dem der Alginatkügelchen, mit der Ausnahme, dass das Härtungsbad eine 0,2 %ige (w/w) Chitosanlösung in verdünnter Essigsäure (1 %) mit CaCl2 in einer Konzentration von 100 mM war. Die Zusammensetzung der Chitosanformulierungen ist in Tabelle 1 angegeben.
2.4. Morphologische und Partikelgrößenanalyse
Die Morphologie der feuchten und getrockneten Perlen und die Partikelgröße der getrockneten Perlen wurden mit einem Motic SMZ168 Stereomikroskop und einer Bildanalysesoftware (Motic Image Plus 2.0) analysiert. Für jede Formulierung wurde die Partikelgröße als Durchschnittswert der Größe von 20 getrockneten Partikeln berechnet.
2.5. Wirkstoffgehalt
Sechs Milligramm der mit dem Wirkstoff beladenen getrockneten Kügelchen wurden in einer Phosphatpufferlösung (100 ml) mit einem pH-Wert von 6,8 unter Zugabe von 0,75 % (Gew./Vol.) Natriumlaurylsulfat bei 70 °C unter Rühren zwei Stunden lang aufgelöst. Nach dem Abkühlen wurden die erhaltenen Lösungen filtriert und spektrophotometrisch bei 255 nm analysiert; die Ergebnisse sind der Durchschnitt von mindestens drei Bestimmungen.
2.6. Quellungsstudie
Quellungsstudien wurden bei 37°C an getrockneten Perlen durchgeführt, die in drei wässrige Medien mit unterschiedlichem pH-Wert gegeben wurden: Salzsäure bei pH 1,0 und Phosphatpuffer bei pH 6,8 und pH 7,4.
Genau gewogene Mengen getrockneter Kalziumalginat- und Kalziumalginat-Chitosan-Perlen wurden in Glasfläschchen gegeben, die 5 mL jeder Flüssigkeit enthielten. Nach festgelegten Zeitintervallen (5, 15, 30, 60 und 120 Minuten) wurden die Proben entnommen, vorsichtig mit Papier abgewischt und erneut gewogen. Die dynamische Gewichtsveränderung der Kügelchen in Abhängigkeit von der Zeit, definiert als Quellungsgrad (Sw), wurde nach der folgenden Gleichung berechnet: wobei das Gewicht der Kügelchen im gequollenen Zustand zum Zeitpunkt und das Anfangsgewicht der getrockneten Kügelchen ist.
2.7. Celecoxib-Freisetzungsstudie
Die In-vitro-Freisetzungsstudien wurden in Salzsäure bei einem pH-Wert von 1,0 und in Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von 6,8 und bei einem pH-Wert von 7,4 unter Zugabe von 0,75 % Natriumlaurylsulfat durchgeführt, um die Aufrechterhaltung der Senkenbedingungen zu gewährleisten. Die Untersuchungen wurden durchgeführt, indem genau abgewogene Mengen jeder Formulierung, die 8 mg Celecoxib entsprechen, in 500 ml der ausgewählten Flüssigkeit bei 37°C und einer Rotationsgeschwindigkeit von 100 U/min gegeben wurden (Apparat 2, Paddel). Die gefilterten Proben wurden in bestimmten Zeitintervallen entnommen und mit einem UV-Spektralphotometer bei 255 nm auf den Celecoxib-Gehalt untersucht, wenn es sich bei der Flüssigkeit um HCl und Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,8 handelte, oder bei 256 nm im Falle von Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,4. Jedes Experiment wurde in dreifacher Ausführung durchgeführt.
Die Wirkstofffreisetzungsleistungen von Calciumalginat- und Calciumalginat-Chitosan-Perlen wurden anhand der Auflösungsparameter t10%, t50% und t90%, die die Zeitpunkte angeben, zu denen 10%, 50% und 90% des Wirkstoffs freigesetzt wurden, und des Ähnlichkeitsparameters f2 verglichen. Damit die Kurven als ähnlich angesehen werden können, sollten die f2-Werte nahe bei 100 liegen, und f2-Werte über 50 (50-100) gewährleisten die Gleichartigkeit oder Äquivalenz der beiden Kurven.
2.8. Statistische Analyse
Die Ergebnisse wurden statistisch analysiert, um signifikante Unterschiede mittels Student’s t-Test mit einem Konfidenzintervall von 95% zu testen; Werte unter 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen.
3. Ergebnisse und Diskussion
Alginat- und Alginat-Chitosan-Perlen wurden durch ionotrope Gelierung gewonnen, bei der eine Emulsion, bestehend aus wässriger Alginatlösung und der selbstemulgierenden Phase, durch 23 G (600 μm) oder 27 G (400 μm) Nadeln in einem Calciumchlorid- oder in einem Calciumchlorid-Chitosan-Gelbad getropft wurde. Als Hilfsstoffe für die selbstemulgierende Phase wurden Labrasol, eine flüssige Komponente mit selbstemulgierenden und löslichkeitsfördernden Eigenschaften, und D-α-Tocopherylpolyethylenglykol-1000-succinat als Coemulgator und Absorptionsverstärker ausgewählt (Tabelle 1). Die Zusammensetzung der selbstemulgierenden Phase war die gleiche wie in einer früheren Arbeit.
Stereomikroskopische Bilder von nassen und trockenen Alginat- und Alginat-Chitosan-Perlen sind in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt. Unmittelbar nach der Herstellung zeigen CAl 600-Perlen (Abbildung 1(a)) eine regelmäßige Form und homogene Abmessungen; sie sind weiß und undurchsichtig mit einer glatten, glänzenden und homogenen Oberfläche.
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Der Trocknungsprozess verändert nicht die Form der Perlen, sondern führt zu einer Verringerung ihrer Abmessungen und verändert die Eigenschaften ihrer Oberfläche, die unregelmäßig und faltig ist (Abbildung 1(b)). Der Wasserverlust führt zu einer Verringerung des Abstands zwischen den Polymerketten und zu einer Veränderung der Struktur der Kügelchen, die nicht kompakt und kontinuierlich ist, sondern aus kleinen, aneinander haftenden Mikrokernen besteht. Die vollständig gequollenen CAlCh 600-Partikel sind leicht gelblich und weisen eine recht regelmäßige Form und eine glatte Oberfläche auf (Abbildung 1(c)). In diesem Fall beeinträchtigt der Trocknungsprozess die kugelförmige Gestalt der Kügelchen (Abbildung 1(d)); sie werden ellipsoidisch, ihre Größe nimmt ab und ihre Oberfläche ist sehr rau. Außerdem ist nach dem Trocknen eine teilweise Oberflächenagglomeration der Kügelchen zu beobachten, die auf die adhäsiven Eigenschaften von Chitosan zurückzuführen ist. Bei den mit einer 400-μm-Nadel hergestellten Perlen (Abbildungen 2(a)-2(c)) zeigen die unmittelbar nach der Herstellung aufgenommenen Bilder, dass die Partikel bei beiden Formulierungen (mit oder ohne Chitosan) keine homogenen Durchmesser aufweisen, auch wenn sie eine regelmäßige Form haben. CAl 400- und CAlCh 400-Trockenkügelchen (Abbildung 2(b)) haben eine Oberfläche, die durch Unebenheiten und Konkavität gekennzeichnet ist; im Falle der Alginat-Chitosan-Formulierung ist die Partikelform völlig unregelmäßig und das Vorhandensein fester Chitosan-Brücken ist deutlich erkennbar, die die Kügelchen binden und ihre Trennung verhindern.
Die durchschnittliche Größe der mit Celecoxib beladenen Kügelchen liegt zwischen 715 und 896 μm (Tabelle 2). Der Durchmesser der Kügelchen wurde maßgeblich durch den Durchmesser der bei der Herstellung verwendeten Nadel beeinflusst (). Die Zugabe von Chitosan zu Alginatperlen verändert deren Abmessungen nur dann signifikant, wenn eine 400-μm-Nadel verwendet wurde (). Wie aus den hohen Werten der Standardabweichung hervorgeht, ist das Endprodukt bei Verwendung der 400-μm-Nadel eine Familie von Partikeln mit inhomogenen Abmessungen.
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Alle Formulierungen enthalten eine hohe Menge an Wirkstoff (Tabelle 2), der homogen in der Hilfsstoffmatrix verteilt ist, und die Unterschiede zwischen den Wirkstoffgehalten waren nicht signifikant, mit Ausnahme von CAlCh 400, das etwas niedriger ist als die anderen (). Der prozentuale Anteil von Celecoxib in den Perlen übersteigt den theoretischen Wert, was auf den Verlust von Labrasol während der Aushärtungszeit zurückzuführen ist, was in Anbetracht der hohen Affinität zwischen diesem Hilfsstoff und Wasser, die ihn aus den Perlen in das Gelierbad treibt, gerechtfertigt ist.
Eine besondere Eigenschaft von Alginat- oder Alginat-Chitosan-Mikropartikelsystemen in trockener Form ist ihre Fähigkeit, nach Kontakt mit einer wässrigen Flüssigkeit zu rehydrieren, die Flüssigkeit aufzunehmen und einen Quellungsprozess zu durchlaufen, der hauptsächlich mit der Hydratation der hydrophilen Gruppen der Polymere verbunden ist. Wenn es sich bei der Flüssigkeit um Wasser handelt, dringt es in die Partikel ein, füllt die Poren zwischen den Polymerketten und bewirkt eine starke Quellung des Systems, ohne dass es zu Erosion/Desintegration kommt. Bei der Auswahl von Flüssigkeiten mit unterschiedlichem pH-Wert kann sich das Quellverhalten der Perlen ändern. Aus diesem Grund wurde die Quellfähigkeit von Calciumalginat und von Calciumalginat-Chitosan-Perlen in HCl bei pH 1,0 und in Phosphatpufferlösungen bei pH 6,8 und 7,4 untersucht (Abbildungen 3-5).
In saurem Milieu (Abbildung 3) gibt es keine Unterschiede in der Quellfähigkeit der vier Formulierungen; bei diesem pH-Wert liegt der maximale Quellungsgrad nicht über 60 %. Die Alginat- und Alginat-Chitosan-Perlen absorbieren einen Teil der Flüssigkeit; ihr Gewicht nimmt zunächst zu und bleibt dann konstant. Bei diesem pH-Wert werden bei den Alginatsystemen (CAl 600 und CAl 400) die Carboxylatgruppen des Polymers, die sich an der Oberfläche der Partikel befinden, protoniert und es bildet sich eine Alginsäureschicht. Die Unlöslichkeit der Alginsäure in dieser Flüssigkeit und die Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen, die für eine Erhöhung der Strukturstabilität verantwortlich sind, verhindern das Eindringen von zusätzlicher Flüssigkeit in die tieferen Schichten der Partikel und begrenzen deren Quellung. Das gleiche Quellverhalten ist bei den Systemen CAlCh 600 und CAlCh 400 zu beobachten. Auch wenn Chitosan in saurem Milieu gut löslich ist und für die Umwandlung seiner Amineinheiten in die NH3+-lösliche Form geladen ist, ist die Wechselwirkung zwischen Aminogruppen und protonierten Carboxylgruppen nicht stark genug, um die Quellung zu fördern. Daher wird das begrenzte Gesamtquellverhalten von der Calciumalginatstruktur dominiert.
Die Abbildungen 4 und 5 zeigen, dass die Formulierungen bei pH 6,8 und pH 7,4 ein hohes Quellvermögen aufweisen. Bei der CAl 600-Formulierung nimmt das Gewicht der Partikel schnell zu, erreicht nach 30 Minuten einen Spitzenwert und nimmt dann aufgrund der Erosion/Desintegration des Systems abrupt ab. Dieses Verhalten kann auf eine Ionenaustauschreaktion zwischen Na+ (im Phosphatpuffer vorhanden) und Ca2+ zurückzuführen sein, die an die Carboxylgruppen des Alginats gebunden sind. Die einwertigen Ionen ersetzen die zweiwertigen, wodurch die „Eierkarton“-Struktur aufgebrochen und der Abstand zwischen den Polymerketten vergrößert wird, was die Flüssigkeitsaufnahme und das Aufquellen des Systems begünstigt. Dieser Prozess setzt sich fort, bis der osmotische Druck in den Perlen die Stärke der Vernetzungsbindungen und physikalischen Verflechtungen ausgleicht, die die Struktur der Perlen erhalten. Auf diese Weise beginnen die Partikel zu zerfallen und ihr Gewicht nimmt ab.
Die Ergebnisse der Quellungsstudie zeigen, dass CAlCh 600 und CAlCh 400-Perlen im Vergleich zu CAl 600 und CAl 400 eine widerstandsfähigere Struktur aufweisen, was wahrscheinlich auf die Wechselwirkungen zwischen Alginat- und Chitosanketten zurückzuführen ist. Der maximale Quellungsgrad der Chitosankügelchen ist geringer als der des Alginats; Alginat-Chitosan-Systeme sind in der Lage, in etwa 30 Minuten ein Quellungsgleichgewicht zu erreichen und ihr Gewicht bis zum Ende des Tests konstant zu halten. Wahrscheinlich sind die Wechselwirkungen zwischen den beiden Polymeren für die Bildung von Partikeln mit einem erheblichen mechanischen Widerstand verantwortlich, der die Flüssigkeitsaufnahme und den Zerfall der Struktur begrenzt. Vergleicht man schließlich das Quellungsverhalten von CAl 400 gegenüber CAl 600 und CAlCh 400 gegenüber CAlCh 600-Perlen (gleiche Zusammensetzung, unterschiedlicher Durchmesser der bei der Herstellung verwendeten Nadel), so kann man feststellen, dass CAl 400 und CAlCh 400 in Phosphatpuffern ein Quellungsmaximum erreichen, das höher ist als das von CAl 600 bzw. CAlCh 600.
Die Profile der Wirkstofffreisetzung aus den verschiedenen Formulierungen bei einem pH-Wert von 1,0, 6,8 und 7,4 sind in den Abbildungen 6-8 dargestellt. Die In-vitro-Freisetzung von Celecoxib wird durch den pH-Wert der gewählten Flüssigkeit beeinflusst: Der Prozentsatz des Wirkstoffs, der in saurem Medium innerhalb von zwei Stunden freigesetzt wird, ist recht gering und schwankt zwischen 12,70 % und 24,53 % (Abbildung 6). Die Verzögerung der Celecoxib-Freisetzung kann auf die verringerte Quellfähigkeit der Systeme in dieser Flüssigkeit zurückgeführt werden; weder die Zusammensetzung der Kügelchen noch ihr Durchmesser beeinflussen die Leistung der Wirkstofffreisetzung (f2-Parameterwerte immer über 50). Bei einem pH-Wert von 1,0 wird der Freisetzungsprozess nur durch die Diffusion des Wirkstoffs bestimmt. Dieses Ergebnis ermöglicht die Erfüllung des ersten Ziels dieser Forschungsarbeit, das darin besteht, die Wirkstoffabgabe in saurem Milieu zu minimieren, um diesen Prozess auf intestinaler Ebene zu fördern und zu begünstigen.
In Phosphatpuffer bei pH 6,8 zeichnen sich die Formulierungen durch ein Freisetzungsverhalten aus, das von ihrer Zusammensetzung und nicht wesentlich von ihren Abmessungen beeinflusst wird (Abbildung 7). In dieser Flüssigkeit quellen die Systeme zunächst auf und erodieren/desintegrieren dann, so dass der Prozess der Wirkstofffreisetzung zunächst durch Diffusion und dann durch die Polymerrelaxation gesteuert wird. Alginatkügelchen (CAl 600 und CAl 400) sind in der Lage, Celecoxib in etwa acht Stunden vollständig freizusetzen; im Gegensatz dazu verbleiben nicht mehr als 75 % des in Alginat-Chitosan-Kügelchen geladenen Wirkstoffs nach derselben Zeit in Lösung. Der Vergleich der Ergebnisse von Alginat- und Alginat-Chitosan-Mikropartikelformulierungen zeigt, dass die Profile mit f2-Werten unter 50 nicht ähnlich sind. Eine mögliche Erklärung für dieses Verhalten ist die elektrostatische Wechselwirkung zwischen den Carboxylgruppen des Alginats und der Aminogruppe des Chitosans, die die mechanische Widerstandsfähigkeit des Polymernetzwerks verbessert und seine Quellung und Erosion bei einem pH-Wert von 6,8 verringert.
Überraschenderweise verlangsamt sich die Celecoxib-Freisetzungsrate hauptsächlich bei der Formulierung CAlCh 400, auch wenn diese Formulierung durch die geringste Partikelgröße gekennzeichnet ist. Wahrscheinlich führen der kleine Durchmesser und die große Oberfläche dieser Partikel zur Bildung einer dickeren Chitosanschicht um die Kügelchen, die der Flüssigkeitsaufnahme und damit der Wirkstofffreisetzung einen großen Widerstand entgegensetzt.
Auch bei pH 7,4 sind die Unterschiede in der Wirkstofffreisetzung eher auf die Zusammensetzung der Formulierung als auf die Partikelgröße zurückzuführen (Abbildung 8). Alle Formulierungen zeigten eine nahezu konstante Freisetzungsrate. Es gibt keine Unterschiede zwischen den Freisetzungskurven von CAl 600 und CAl 400 sowie von CAlCh 600 und CAlCh 400; wenn Chitosan in den Kügelchen enthalten ist, nimmt die Freisetzungsrate ab.
Die gleichen Schlussfolgerungen ergeben sich aus der Analyse der Ergebnisse der Wirkstofffreisetzung über die Auflösungsparameter (t10%, t50% und t90%) (Tabelle 3). Die Unterschiede im Freisetzungsverhalten der Beads werden auch durch die Auflösungsparameter t10%, t50% und t90% festgestellt und sind für die Zeit, die für die Freisetzung von 50 und 90% des beladenen Wirkstoffs erforderlich ist, deutlich erkennbar. In Phosphatpufferlösungen benötigen die Alginat-Chitosan-Perlen im Vergleich zu den Alginat-Perlen längere Zeiten, um 50 und 90 % des Celecoxibs freizusetzen. Wahrscheinlich führt das Vorhandensein des Alginat-Chitosan-Komplexes zu einem Wachstum der strukturellen Falten, Unregelmäßigkeiten und Komplexität der Perlenstruktur, die die Freisetzung des Arzneimittels erschweren.
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4. Schlussfolgerungen
Die untersuchten mit Celecoxib beladenen Alginat- und Alginat-Chitosan-Perlen minimieren die Wirkstofffreisetzung in saurem Milieu, was diesen Prozess bei einem intestinalen pH-Wert (6,8 und 7,4) begünstigt. Die experimentellen Ergebnisse zeigen, dass das Vorhandensein von Chitosan in der Formulierung für eine Erhöhung des Widerstands der Perlenstruktur und folglich für eine Begrenzung der Quellfähigkeit der Perlen und für eine Verringerung der Freisetzungsrate des Arzneimittels bei neutralem pH-Wert verantwortlich ist. Alginat-Chitosan-Perlen könnten ein wertvolles Vehikel für Celecoxib für Dosierungsformen sein, die als adjuvante Therapie bei Patienten mit familiärer Polyposis und präkanzerösen Erkrankungen des Dickdarms nützlich sind.
Konkurrierende Interessen
Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.
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