Berinert
Nebenwirkungen
Die schwerwiegendste Nebenwirkung, die bei Probanden in klinischen Studien, die BERINERT erhielten, berichtet wurde, war eine Zunahme der Schwere der mit HAE verbundenen Schmerzen.
Die häufigste Nebenwirkung, die bei mehr als 4 % der Probanden und bei mehr als Placebo unter den Probanden, die BERINERT in der placebokontrollierten klinischen Studie erhielten, gemeldet wurde, war Dysgeusie.
Erfahrungen aus klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und entsprechen möglicherweise nicht den in der Praxis beobachteten Raten.
Placebo-kontrollierte klinische Studie
In der placebo-kontrollierten klinischen Studie, die als randomisierte klinische Studie (RCT) bezeichnet wird, wurden 124 Probanden, die eine akute mittelschwere bis schwere HAE-Attacke im Bauch- oder Gesichtsbereich erlitten, mit BERINERT (entweder eine Dosis von 10 IE pro kg Körpergewicht oder eine Dosis von 20 IE pro kg Körpergewicht) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung) behandelt.
Die behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen/Ereignisse, die bei 5 Probanden in der RCT auftraten, waren Kehlkopfödeme, HAE-Attacken im Gesicht mit Kehlkopfödemen, Schwellungen (Schulter und Brust), Verschlimmerung eines hereditären Angioödems und Laryngospasmus.
Nach der Erstinfusions- oder Rettungsmedikation mit BERINERT im Vergleich zu Placebo wurde in der Intent-to-treat-Population nur eine unerwünschte Reaktion bei mehr als einem Probanden in beiden Behandlungsgruppen gemeldet, und zwar mit einer höheren Häufigkeit als unter Placebo: Dysgeusie wurde innerhalb von 4 Stunden nach der Infusion von BERINERT im Vergleich zu Placebo (2/43, 4,7 % vs. 0/42, 0 %) und bis zu 72 Stunden (2/43, 4,7 % vs. 1/42, 2,4 %) gemeldet. Da mehr Probanden in der Placebogruppe als in der BERINERT-Gruppe eine Notfallbehandlung erhielten, war der mediane Beobachtungszeitraum in dieser Analyse für Probanden, die auf Placebo randomisiert wurden, etwas länger als für Probanden, die auf BERINERT randomisiert wurden.
Die Probanden wurden zu Studienbeginn und nach 3 Monaten auf eine mögliche Exposition gegenüber dem Parvovirus B19, Hepatitis B, Hepatitis C sowie HIV-1 und HIV-2 getestet. Keiner der getesteten Probanden wies eine Serokonversion oder einen behandlungsbedingten positiven Polymerase-Kettenreaktionstest für diese Erreger auf.
Open-Label-Verlängerungsstudie
In der Sicherheitsanalyse der Open-Label-Verlängerungsstudie erhielten 57 Probanden mit 1085 akuten mittelschweren bis schweren HAE-Attacken im Bauch, im Gesicht, in der Peripherie und im Kehlkopfbereich eine Dosis von 20 IE/kg Körpergewicht BERINERT . Diese Studie liefert zusätzliche Sicherheitsdaten bei Probanden, die mehrere Infusionen des Produkts für aufeinanderfolgende HAE-Attacken erhielten (eine Infusion pro Attacke).
Tabelle 1 listet die unerwünschten Wirkungen auf, die in der Sicherheitsanalyse der offenen Verlängerungsstudie bei ≥2 Probanden oder in Verbindung mit ≥5 HAE-Attacken während der Infusion oder innerhalb von 24 Stunden oder 72 Stunden nach Ende einer BERINERT-Infusion auftraten.
Tabelle 1: Inzidenz von Probanden und HAE-Attacken mit unerwünschten Reaktionen (ARs), die während der Infusion oder innerhalb von 24 Stunden bzw. 72 Stunden nach Ende einer Infusion auftraten (erlebt von ≥2 Probanden oder assoziiert mit ≥5 HAE-Attacken insgesamt) nach bevorzugtem Begriff (Probanden- und HAE-Attacken-Populationen) – Open-.Label Extension Study
| Bevorzugter Begriff | Anzahl (%) der Probanden (n=57) |
Anzahl (%) der Attacken (n=1085) |
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| ARs innerhalb von 24 Stunden | ARs innerhalb von 72 Stunden | ARs innerhalb von 24 Stunden | ARs innerhalb von 72 Stunden | |
| Ein beliebiger bevorzugter Begriff | 13 (22.8%) | 20 (35,1%) | 27 (2,5%) | 41 (3,8%) |
| Kopfschmerzen | 2 (3.5%) | 4 (7.0%) | 3 (0.3%) | 6 (0.6%) |
| Nasopharyngitis | 1 (1.8%) | 2 (3,5%) | 1 (<0,1%) | 2 (0,2%) |
| Bauchschmerzen oder Unwohlsein | 1 (1.8%) | 3 (5.3%) | 2 (0.2%) | 6 (0.6%) |
| Infektion der oberen Atemwege | 0 (0) | 1 (1.8%) | 0 (0) | 1 (<0.1%) |
| Hereditäre Angioödemattacke† | 1 (1.8%) | 1 (1.8%) | 1 (<0.1%) | 1 (<0,1%) |
| Grippeähnliche Erkrankung | 1 (1,8%) | 2 (3,5%) | 1 (<0,1%) | 2 (0.2%) |
| Ausschlag | 2 (3,5%) | 2 (3,5%) | 2 (0,2%) | 2 (0,2%) |
| Vulvovaginale mykotische Infektion | 0 (0) | 2 (3.5%) | 0 (0) | 2 (0.2%) |
| Nausea | 1 (1.8%) | 1 (1.8%) | 4 (0.4%) | 5 (0,5%) |
| N = Gesamtzahl der Probanden/HAE-Attacken Daten sind nach abnehmender Häufigkeit nach Anzahl der Probanden sortiert. *Aufgrund der Zulassung von Notfallmedikamenten in beiden Studienarmen wurden alle aufgelisteten unerwünschten Ereignisse als zumindest potentiell mit der Studienmedikation zusammenhängend betrachtet (z.B., †Hereditäre Angioödem-Attacken waren nur dann als unerwünschte Reaktion zu melden, wenn es sich um eine Verschlimmerung der Symptome während einer behandelten HAE-Attacke handelte. Neue HAE-Attacken sollten nicht als unerwünschte Reaktion gemeldet werden. Obwohl es sich bei der Nebenwirkung des hereditären Angioödems bei Proband 22301 um eine neue HAE-Attacke handelte, die einsetzte, nachdem die vorherige HAE-Attacke vollständig abgeklungen war, wurde diese HAE-Attacke als Nebenwirkung gemeldet, da die HAE-Attacke nicht in die Studie aufgenommen und außerhalb des Studiengeländes mit anderen Medikamenten als dem Studienmedikament behandelt wurde. |
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Die Häufigkeit und die Art der Nebenwirkungen von BERINERT bei der Behandlung mehrerer aufeinanderfolgender akuter HAE-Attacken jeglicher Art waren ähnlich wie die zuvor beobachteten. Wie in der placebokontrollierten Studie wurden während der Studie keine nachgewiesenen Fälle von Infektionen durch HIV-1/2, HAV, HBV, HCV oder Parvovirus B19 beobachtet.
Immunogenität
In einer Studie nach der Markteinführung wurden sechsundvierzig Probanden mit HAE Typ I oder Typ II auf hemmende oder nicht hemmende Antikörper gegen C1-INH untersucht. Die Blutproben für die Bewertung der Antikörper wurden an Tag 1 (erster HAE-Anfall, der die Verabreichung einer Dosis von 20 IE/kg IV erforderte, Ausgangswert) sowie nach 3, 6 und 9 Monaten entnommen. Keiner der Probanden entwickelte zu einem der Zeitpunkte nach der Infusion von BERINERT hemmende Antikörper gegen C1-INH. Dreizehn Probanden (28,2 %) wiesen jedoch zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie nachweisbare Konzentrationen nicht-inhibitorischer Abs auf, darunter 9 Probanden (19,6 %), die zu Studienbeginn nachweisbare nicht-inhibitorische Abs aufwiesen. Das Vorhandensein von nicht-inhibitorischen Anti-C1-INH-Abs löste keine offensichtlichen immunologisch bedingten klinischen Ereignisse aus.
Der Nachweis der Antikörperbildung hängt in hohem Maße von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz positiver Antikörper (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, darunter die Assay-Methodik, die Handhabung der Proben, der Zeitpunkt der Probenentnahme, begleitende Medikamente und die zugrunde liegende Erkrankung. Aus diesen Gründen kann es irreführend sein, die Häufigkeit von Antikörpern gegen BERINERT in den oben beschriebenen Studien mit der Häufigkeit von Antikörpern in anderen Studien oder mit anderen Produkten zu vergleichen.
Erfahrungen nach der Markteinführung
Da die Meldung von Nebenwirkungen nach der Markteinführung freiwillig ist und aus einer Population von ungewisser Größe stammt, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit dieser Reaktionen zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Produktexposition herzustellen.
Nebenwirkungen, die in Europa seit 1979 bei Patienten gemeldet wurden, die BERINERT zur Behandlung von HAE erhielten, umfassen Überempfindlichkeitsreaktionen/anaphylaktische Reaktionen, Schmerzen an der Injektionsstelle, Rötungen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost und Fieber.
TE-Ereignisse im Zusammenhang mit der HAE-Behandlung
TE-Ereignisse, einschließlich Thrombose der Arteria basilaris, multiple pulmonale Mikroembolien und Thrombose, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von BERINERT in der empfohlenen Dosis nach der Behandlung von HAE berichtet.
TE-Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung in nicht zugelassenen Indikationen
TE-Ereignisse wurden auch im Zusammenhang mit der Anwendung von BERINERT bei Patienten berichtet, die während einer Herzoperation (nicht zugelassene Indikation) höhere als die empfohlenen Dosen erhielten, darunter Karotisarterienthrombose, Zerebralthrombose, Myokardinfarkt, Lungenembolie, Nierenvenenthrombose, Thrombose des Sinus sagittalis, Thrombose der Vena cava inferior, Thrombose der Vena cava superior, Thrombose der Vena jugularis interna und periphere Venenthrombose.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen, aufgeschlüsselt nach Systemorganklassen, wurden BERINERT während der Anwendung nach der Zulassung außerhalb der USA zugeschrieben.
- Störung des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen/anaphylaktische Reaktionen und Schock
- Allgemein/Gesamtkörper: Schmerzen bei der Injektion, Rötung an der Injektionsstelle, Schüttelfrost und Fieber
Lesen Sie die gesamte FDA-Verschreibungsinformation für Berinert (gefriergetrocknetes Pulver)
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