Behandlung von Schizophrenie mit Cariprazin: von der klinischen Forschung zur klinischen Praxis. Real world experiences and recommendations from an International Panel

Cariprazin: Platz in der Therapie, Patientencharakteristika

Was sind die häufigsten klinischen Zustände, für die Sie Cariprazin in Ihrer Klinik einsetzen?

Die Panelmitglieder gaben an, Cariprazin bei Patienten mit einem breiten Spektrum von Symptomen oder Zuständen einzusetzen (Tabelle 1). Am häufigsten wurde Cariprazin bei Patienten mit einer ersten Psychose-Episode verschrieben – im Allgemeinen handelt es sich dabei um jüngere Patienten; ausreichende klinische Erfahrungen mit Cariprazin bei älteren Patienten (über 65 Jahre) wurden nicht berichtet. Die beiden anderen Hauptgruppen, die als „First-Line-Kandidaten“ für Cariprazin gelten, sind Patienten mit überwiegend negativen Symptomen und Patienten mit metabolischem Syndrom, einschließlich ethnischer Gruppen/Nicht-Kaukasier mit unterschiedlichen Stoffwechselprofilen.

Häufigste Dosen von Cariprazin in der klinischen Praxis

Welche Dosen von Cariprazin werden in Ihrer Klinik am häufigsten verwendet? Bei Patienten mit einer ersten Psychose-Episode bestand allgemeiner Konsens darüber, dass die Mehrzahl der Patienten mit 1,5-3,0 mg erfolgreich behandelt werden kann. Dies hängt jedoch von mehreren Faktoren ab, z. B. von der Schwere der Symptome und dem Behandlungsumfeld (Gemeinschaft/Patienten), wobei schwerere Symptome häufig höhere Dosen erfordern, sowie von anderen Patientenmerkmalen, z. B. dem BMI (ein höherer BMI erfordert in der Regel längere Zeiträume, um den Steady-State und damit therapeutische Konzentrationen zu erreichen, und kann ein schnelleres Titrationsschema oder eine höhere Anfangsdosis erfordern, um die therapeutischen Blutkonzentrationen früher zu erreichen). Bei schweren Symptomen muss in der Regel rasch eine höhere Dosis (4,5/6 mg) erreicht werden. Das Gremium kam zu dem Schluss, dass Patienten mit Unruhezuständen, die mit Cariprazin behandelt werden, sehr häufig eine zusätzliche Behandlung mit einem Benzodiazepin oder einem anderen Sedativum benötigen (siehe: „Verwendung von Begleitmedikation und Dauer der Therapie nach Patientengruppe/Setting“-Patienten mit Schlaflosigkeit oder Unruhezuständen). In diesen Fällen ist Cariprazin in der Regel in einer Dosierung von 4,5-6 mg erforderlich. Beim Auftreten von Nebenwirkungen wie Akathisie sollte die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt „Art, Auftreten und Behandlung von Nebenwirkungen und die Rolle der Therapieanpassung/des Absetzens“). Wenn Cariprazin zur Behandlung eines Patienten mit Schizophrenie und akuter Unruhe eingesetzt wird, besteht der Vorteil darin, dass die Behandlung langfristig fortgesetzt werden kann, so dass es nicht erforderlich ist, mit einem sedierenden Antipsychotikum zu beginnen und nach Abklingen der akuten Phase die Behandlung zu wechseln. Die Mehrheit des Gremiums war der Ansicht, dass behandlungsresistente Patienten die höchste Dosierung (6,0 mg) benötigen. Ein großer Teil der Ärzte berichtete über Verbesserungen der Symptome mit 3,0 mg, insbesondere über günstige Langzeiteffekte auf Negativsymptome mit 3,0 mg, ohne dass die Dosis erhöht werden muss. Es wurde auf die Möglichkeit hingewiesen, die therapeutische Arzneimittelüberwachung (TDM) zur Dosisoptimierung und zur Reaktion auf individuelle Unterschiede im Therapieverlauf einzusetzen. In Abbildung 1 sind die Cariprazin-Dosierungen dargestellt, die von den Gremien in ihrer klinischen Praxis zur Behandlung der Schizophrenie verwendet werden (Abb. 1).

Dosierungen von Cariprazin, die vom Gremium in ihrer klinischen Praxis zur Behandlung von Schizophrenie verwendet wurden (%)

Verfahren bei der Umstellung von anderen Antipsychotika auf Cariprazin, Hochdosierung und Zeit bis zur Beobachtung positiver Wirkungen: Akut-/Erhaltungstherapie

Die wichtigste Überlegung bei der Umstellung stabiler Patienten, die aufgrund von Nebenwirkungen oder zur besseren Bewältigung verbleibender Negativsymptome/kognitiver Behinderungen auf ein anderes Medikament umgestellt werden müssen, ist die Vermeidung eines Rückfalls, und das Gremium war sich einig, dass sichergestellt werden muss, dass eine wirksame Cariprazin-Dosis erreicht wird, bevor die Dosis reduziert wird. In einigen Fällen wird das Risiko erhöhter Nebenwirkungen durch die Vermeidung von Rückfällen aufgewogen, aber es ist wichtig, ein Gleichgewicht zu finden. Die lange Halbwertszeit von Cariprazin gab Anlass zu der Annahme, dass es schnell hochtitriert werden kann, gefolgt von einer endgültigen Anpassung der Tagesdosis, während die Blutspiegel allmählich ansteigen, bis hin zum Steady-State gemäß früheren pharmakokinetischen Untersuchungen. Nach Verabreichung mehrerer Dosen erreichten die mittleren Cariprazin- und DCAR-Konzentrationen in einer 12-wöchigen Studie den Steady-State etwa in den Wochen 1-2 und die mittleren DDCAR-Konzentrationen näherten sich dem Steady-State etwa in den Wochen 4-8. Unter Verwendung der Halbwertszeit von Gesamtcariprazin (die Summe von Cariprazin und seinen wichtigsten aktiven Metaboliten DCAR und DDCAR) wurde eine Zeitspanne von 3 Wochen für ein Fließgleichgewicht geschätzt. Mit Hilfe von populationspharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modellen wurde die longitudinale Expositions-Wirkungs-Beziehung für Gesamtcariprazin bei Patienten untersucht, die in das klinische Entwicklungsprogramm aufgenommen wurden. Die Gesamtcariprazin-Exposition stand in signifikantem Zusammenhang mit der Verringerung der Gesamtscores auf der Positiv- und Negativ-Syndrom-Skala (PANSS), und die typischen Steady-State-Plasmakonzentrationen nach 3,0 und 4,5 mg/Tag waren mit 50 % der maximalen typischen Verringerung der PANSS-Scores assoziiert.

Kliniker berichteten, dass sie Cariprazin in der Regel einführen, während sie andere Antipsychotika (falls eingenommen) langsam reduzieren. Die Dauer der Umstellung hängt von der Art der Medikamente ab, die dem Patienten bereits verschrieben wurden, und TDM kann für die Dosisoptimierung nützlich sein. Nach den Erfahrungen des Gremiums kann die Umstellung von dem partiellen Agonisten Aripiprazol in einer Woche oder weniger erfolgen, bei der Umstellung von Medikamenten wie Risperidon oder Haloperidol ist jedoch eine längere Überlappungszeit erforderlich. Vorsicht ist geboten, wenn Medikamente mit ausgeprägten antihistaminergischen/antimuskarinischen Wirkungen wie Olanzapin, Quetiapin oder Clozapin heruntertitriert werden. Bei stabilen Patienten ist die Umstellung von Risperidon normalerweise nicht mit einem histaminergen/muskarinergen Rebound verbunden. Ein dopaminerger Rebound ist jedoch möglich, weshalb in der Regel eine Überlappung von mindestens 2-3 Wochen empfohlen wird. Wenn der Patient stabil ist und mit Olanzapin, Quetiapin oder Clozapin behandelt wird, erfolgt die Umstellung in der Regel über einen längeren Zeitraum (3-4 Wochen), da die Gefahr eines antihistaminergen/muskarinischen und dopaminergen Rebounds besteht. Überlappende „Plateau“-Switching-Strategien (die effektive Blutkonzentration des neuen Medikaments wird erreicht, bevor das andere reduziert/abgesetzt wird) und die vorübergehende Mitbehandlung mit Medikamenten wie Benzodiazepinen (z. B. Lorazepam 1-4 mg/Tag) werden eingesetzt, um die Rebound-Phänomene zu überwinden, die die frühe Switching-Phase erschweren können. Die Dauer der Aufdosierung von Cariprazin hängt in gewissem Maße vom Setting und von praktischen Aspekten ab – im Akutbereich erfolgt sie in der Regel schneller als in der Ambulanz, je nach Häufigkeit der Besuche und aufgrund der unterschiedlichen Dringlichkeit der klinischen Situationen (Tabelle 2). Bei ambulanten Patienten, die unter Umständen weniger häufig gesehen werden, dauert es länger, Medikamente mit langer Halbwertszeit auf- bzw. umzutitrieren. Bei einem Teil der Patienten, etwa 25 %, tritt bei der Umstellung auf Cariprazin eine Akathisie auf, was die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Umstellung verringert, da die Patienten nur ungern weitermachen wollen. In diesen Fällen wird die Dosis schrittweise in größeren Abständen (z. B. 2 Wochen) erhöht. Dies dauert zwar länger, verbessert aber langfristig die Wirksamkeit und die Therapietreue (siehe Abschnitt „Art, Häufigkeit und Behandlung von Nebenwirkungen und die Rolle von Therapieanpassung/Abbruch“). Wie lange es dauert, bis positive Wirkungen zu beobachten sind, hängt vom Patienten und der verwendeten Dosierung ab: Bei positiven Symptomen werden Verbesserungen in etwa einem Monat beobachtet, bei komplexen negativen Symptomen dauert es jedoch bis zu sechs Monate und länger, bis eine Besserung eintritt.

Verwendung von Begleitmedikamenten und Therapiedauer nach Patientengruppe/Setting

Patienten mit Schlaflosigkeit oder Unruhe

Ein Querschnitt der Behandler würde ein Benzodiazepin zur Behandlung von Schlaflosigkeit verschreiben, aber für einige hängt die Verwendung eines Benzodiazepins vom Setting und dem Risiko der Abhängigkeit und anderer Nebenwirkungen ab, wie paradoxe Aktivierung, Sedierung, Stürze und Entzugssymptome, wenn das Medikament zu schnell abgesetzt wird (Abb. 2a). Antidepressiva, wie Mirtazapin oder Trazodon, oder sedierende Antipsychotika in niedriger Dosierung können Alternativen zu Benzodiazepinen sein. Auch bei der Behandlung der gleichzeitigen Erregung wurde die Gruppe so eingeteilt, dass entweder ein Benzodiazepin (das die höchste Punktzahl erhielt) oder ein zweites sedierendes Antipsychotikum/Antidepressivum, jedoch nicht in antipsychotischer Dosierung, eingesetzt wurde, oder dass die Verwendung von zwei Antipsychotika vermieden wurde, d. h, Absetzen von Cariprazin und Wechsel des Antipsychotikums (Abb. 2b).

Medikamente, die vom Gremium zur Behandlung von gleichzeitiger Schlaflosigkeit (a) und Unruhe (b)

Teilweises Ansprechen auf positive oder negative Symptome

Bei Patienten, die nach einer Behandlung mit Cariprazin über einen Zeitraum von 2-3 Wochen ein teilweises Ansprechen auf positive Symptome zeigen, besteht eine Möglichkeit darin, die Cariprazindosis auf die höchste Dosierung zu erhöhen. Wenn dies nicht ausreicht, wird ein anderes Antipsychotikum hinzugefügt (Abb. 3a). In ähnlicher Weise kann bei teilweisem Ansprechen auf Negativsymptome die Dosis erhöht und/oder ein Antidepressivum hinzugefügt und/oder auf ein anderes Antipsychotikum umgestellt werden (Abb. 3b). Die Rolle nicht-pharmakologischer Therapien sollte jedoch nicht unterschätzt werden – wenn es ein teilweises Ansprechen auf die negativen Symptome gibt, kann der Patient motiviert werden, Psychotherapien oder Rehabilitationsmaßnahmen wie kognitive Rehabilitation und Training sozialer Fähigkeiten zu beginnen, die dann einen synergistischen/additiven Effekt haben können.

Strategien bei partiellem Ansprechen auf Positivsymptome (a) und Negativsymptome (b)

Kombinationstherapie

Das Gremium berichtet, dass eine Cariprazin-Monotherapie bei Patienten mit Schizophrenie-Spektrum-Störungen angezeigt ist. Bei partiellem Ansprechen und bei Patienten mit Komorbiditäten (schizoaffektive Störung, Agitation, Aggression, Substanzmissbrauch) können jedoch Kombinationen erforderlich sein (Abb. 4). Um Nebenwirkungen wie Schwindel, Schläfrigkeit, Verwirrung und Konzentrationsschwierigkeiten zu vermeiden, muss sichergestellt werden, dass keine Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten auftreten. Außerdem ist es nicht ratsam, Carbamazepin oder einen anderen CYP3A4-Induktor in Kombination mit Cariprazin zu verwenden; außerdem sollten Kliniker die zusätzliche Gabe von Valproinsäure bei Frauen aufgrund des teratogenen Risikos sehr sorgfältig prüfen. Cariprazin kann in Kombination mit Lithium bei suizidgefährdeten Patienten gegeben werden.

Häufigkeit (%) von Cariprazin als Monotherapie und in Kombination

Natur, Häufigkeit und Management von Nebenwirkungen und die Rolle der Behandlungsanpassung/des Absetzens

Die häufigste und klinisch störendste Nebenwirkung von Cariprazin ist Akathisie (Abb. 5). Eine Zunahme des Körpergewichts, metabolische Syndrome und kardiovaskuläre Veränderungen werden nicht als besonders problematisch beschrieben. In vielen Fällen ist das Absetzen von Cariprazin nicht auf mangelnde Wirksamkeit zurückzuführen, sondern auf unerwünschte Ereignisse, die patientenabhängig sind. In den meisten Fällen werden unerwünschte Ereignisse erfolgreich durch Dosisreduzierung oder, im Falle einer akuten Akathisie, durch kurzfristige Kombination mit einem Benzodiazepin oder Betablocker behandelt.

Nebenwirkungen (%), die in der täglichen klinischen Praxis der Ärzte am häufigsten beobachtet werden

Empfehlungen zur Individualisierung der Cariprazin-Behandlung bei Patienten mit Schizophrenie

Aufgrund des spezifischen pharmakodynamischen Profils, (partieller Agonist der Dopaminrezeptoren D2/D3, (partieller Agonist der Dopaminrezeptoren D2/D3 mit zehnfacher Affinität zum D3-Rezeptor und partiellem Agonismus für den Serotoninrezeptor 5HT1A sowie Antagonismus an den Rezeptoren 5HT2B und 5HT2A sowie am Histaminrezeptor H1) ist Cariprazin nach Ansicht der Mitglieder des Gremiums ein Arzneimittel mit wichtigen klinischen und pharmakologischen Vorteilen gegenüber anderen Antipsychotika. Der Hauptvorteil wird in seiner überlegenen Wirksamkeit bei der Behandlung der Negativsymptome der Schizophrenie gesehen, die einen großen Fortschritt für Patienten, Betreuer und medizinisches Fachpersonal gleichermaßen darstellt. Das Gremium nahm die Belege für die Fähigkeit von Cariprazin zur Kenntnis, lästige Nebenwirkungen zu verringern, die Patienten häufig dazu veranlassen, einige der anderen Antipsychotika abzusetzen, darunter anticholinerge Wirkungen (Mundtrockenheit, Verstopfung, Harnverhalt, Verschlimmerung der gefährlichen Auswirkungen eines Engwinkelglaukoms), anti-adrenerge (orthostatische Hypotonie), antihistaminerge (Sedierung, Gewichtszunahme) und metabolische (Gewichtszunahme, erhöhter Cholesterinspiegel, erhöhte Triglyceride) sowie ein verringertes Risiko für Herzrhythmusstörungen .

Das Gremium empfahl Patienten mit Negativsymptomen – die zu den am meisten beeinträchtigenden Aspekten der Schizophrenie gehören – als Zielgruppe für Cariprazin (Abb. 6) . Die Bedeutung der Erstellung eines langfristigen Behandlungsplans wird manchmal aus den Augen verloren, insbesondere wenn relevante akute Positivsymptome die ersten Behandlungsentscheidungen auslösten. Wenn die anfängliche antipsychotische Strategie keine signifikante Verbesserung der Negativsymptome bewirkt, kann ein Medikamentenwechsel erforderlich sein, sobald die Positivsymptome behandelt sind. In vielen Situationen konzentrieren sich die Angehörigen der Gesundheitsberufe auf die akute Phase der Schizophrenie (Psychosen), weil sie am „dringlichsten“ ist, während die Behandlung der Negativsymptome oder der Nebenwirkungen nur aufgeschoben wird. Darüber hinaus ist die Sedierung ein großes Problem bei der Behandlung von Schizophrenie – sie mag in der akuten Phase willkommen sein, ist aber langfristig schädlich, da sie die Patienten daran hindert, zu funktionieren und sich auf die Zukunft zu konzentrieren, und in einigen Fällen dazu führt, dass die Patienten die Behandlung nicht einhalten. Schizophrenie-Patienten mit Stoffwechselproblemen sterben 15 Jahre früher, unter anderem aufgrund von Stoffwechselproblemen, so dass ein Medikament wie Cariprazin mit einem geringen Grad an Stoffwechselproblemen – es wurde vor kurzem über eine Umkehrung des metabolischen Syndroms mit Cariprazin berichtet – einen großen Fortschritt in der Behandlung dieser Patientengruppe darstellt.

Patientengruppen, die nach Ansicht des Gremiums von einer Behandlung mit Cariprazin profitieren könnten

Wenn Cariprazin bei Patienten mit einer ersten psychotischen Episode (akut/stationär/gemeindenah) zu Beginn verabreicht wird, um sowohl positive als auch negative Symptome zu kontrollieren, könnte die Notwendigkeit eines Wechsels geringer sein, sobald die positiven Symptome kontrolliert sind (Abb. 6). 6).

Eine weitere Patientengruppe, bei der das Gremium der Ansicht ist, dass Cariprazin einen Unterschied machen kann, sind Patienten mit Schizophrenie und gleichzeitiger Substanzkonsumstörung. Ein großer Teil der Patienten, die das Gremium mit Schizophrenie behandelt, konsumiert auch illegale Drogen, und es gibt nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten, die einen Unterschied machen können. Wenn ein Patient z. B. weiterhin Cannabis raucht, nicht oder nur teilweise abhängig ist und keine Depotformulierung einnehmen möchte, ist Cariprazin aufgrund seiner langen Halbwertszeit und seiner nicht sedierenden Wirkung das Mittel der Wahl. Das Verlangen ist Teil des fortlaufenden Suchtkreislaufs, und bestimmte Wirkstoffe können das Verlangen (nach illegalen Drogen/Alkohol) verhindern, indem sie die Rezeptoren (z. B. NMDA-, Opioid- und Dopaminrezeptoren) blockieren, die mit rückfallauslösenden Reizen in Verbindung gebracht werden – Cariprazin ist ein partieller Agonist an Dopamin-D2/D3-Rezeptoren und könnte als solcher eine Rolle bei der Verringerung des Verlangens bei Schizophreniepatienten mit Substanzkonsumstörungen spielen. In einer Tierstudie übertraf Cariprazin Aripiprazol bei der Verringerung der belohnenden Wirkung von Kokain und der Vermeidung von Rückfällen nach einer Phase des Entzugs von Kokain und verwandten Reizen. Patienten mit leichter oder mittelschwerer Erregung können von Cariprazin profitieren, sofern ein zweiter Wirkstoff (z. B. Lorazepam) hinzugefügt wird. Das Gremium vertrat die Auffassung, dass Cariprazin bei Patienten mit schwerer Erregung nicht die erste Wahl ist (Abb. 6).

Kombinationen von Antipsychotika werden häufig bei refraktärer Schizophrenie eingesetzt, wenn ein einzelner Wirkstoff die Symptome nicht ausreichend lindert, doch gibt es nur begrenzte Erkenntnisse über den Nutzen dieser Strategie. Cariprazin verbessert das soziale Funktionieren und könnte daher als Zusatztherapie (in niedriger Dosierung) bei behandlungsresistenten Patienten eingesetzt werden, einschließlich Patienten, die Clozapin oder langwirksame Antipsychotika (LAI) erhalten. Unseres Wissens wurden bisher keine randomisierten kontrollierten Studien durchgeführt, in denen die Kombination von Cariprazin und Clozapin oder Cariprazin und LAI getestet wurde. Die Ergebnisse von Meta-Analysen von Antipsychotika-Kombinationen deuten darauf hin, dass die Datenlage unzureichend ist und weitere Studien erforderlich sind. In einer kürzlich erschienenen Arbeit von Guinart und Correl wurden jedoch die vorhandenen Belege ausgewertet, und sie kamen zu dem Schluss, dass „die Belege für eine überlegene Wirksamkeit gegenüber einer antipsychotischen Monotherapie spärlich sind (möglicherweise mit Ausnahme der Verringerung der Negativsymptome bei der Kombination eines partiellen D2-Agonisten und eines D2-Antagonisten)“. Daher ist die Kombination Clozapin-Cariprazin oder LAI-Cariprazin von Interesse, insbesondere für Patienten mit behandlungsresistenter Schizophrenie, die nicht auf besser unterstützte Behandlungen ansprechen.