ArtikelAllosterische Regulierung der Glykogensynthase steuert die Glykogensynthese im Muskel

Glykogensynthase (GS), ein Schlüsselenzym der Glykogensynthese, wird durch den allosterischen Stimulator Glukose-6-Phosphat (G6P) und durch Dephosphorylierung durch Inaktivierung der GS-Kinase-3 mit Insulin aktiviert. Die relative Bedeutung dieser beiden Regulierungsmechanismen bei der Steuerung von GS ist nicht geklärt, was vor allem auf das komplexe Zusammenspiel zwischen mehreren Phosphorylierungsstellen und allosterischen Effektoren zurückzuführen ist. Hier haben wir einen Rest identifiziert, der eine wichtige Rolle bei der allosterischen Aktivierung von GS durch G6P spielt. Wir haben Knockin-Mäuse erzeugt, bei denen Wildtyp-GS im Muskel durch eine Mutante ersetzt wurde, die nicht durch G6P aktiviert werden konnte, aber dennoch normal durch Dephosphorylierung aktiviert werden konnte. Wir zeigen, dass Knockin-Mäuse, die die G6P-unempfindliche Mutante exprimieren, eine um ∼80 % verringerte Muskelglykogensynthese durch Insulin und deutlich reduzierte Glykogenspiegel aufweisen. Unsere Studie liefert den genetischen Beweis, dass die allosterische Aktivierung von GS der primäre Mechanismus ist, durch den Insulin die Muskelglykogenakkumulation in vivo fördert.