Apomorphin

Die pharmakologischen Wirkungen des natürlich vorkommenden Analogons Aporphin in der Blauen Lotusblume (N. caerulea) waren den alten Ägyptern und Mayas bekannt, da die Pflanze auf Grabfresken abgebildet und mit entheogenen Riten in Verbindung gebracht wurde. Sie wird auch in ägyptischen erotischen Karikaturen gezeigt, was darauf hindeutet, dass sie sich ihrer erektogenen Eigenschaften bewusst waren.

Die moderne medizinische Geschichte des Apomorphins beginnt mit seiner Synthese durch Arppe im Jahr 1845 aus Morphin und Schwefelsäure, obwohl es zunächst Sulfomorphid genannt wurde. Matthiesen und Wright (1869) verwendeten Salzsäure anstelle von Schwefelsäure für den Prozess und nannten die resultierende Verbindung Apomorphin. Das Interesse an der Verbindung galt zunächst der Verwendung als Brechmittel, dessen Unbedenklichkeit vom Londoner Arzt Samuel Gee getestet und bestätigt wurde, sowie zur Behandlung von Stereotypien bei Nutztieren. Entscheidend für die Verwendung von Apomorphin als Verhaltensmodifikator waren die Forschungen von Erich Harnack, dessen Experimente an Kaninchen (die nicht erbrechen) zeigten, dass Apomorphin starke Auswirkungen auf die Aktivität von Kaninchen hatte, indem es Lecken, Nagen und in sehr hohen Dosen Krämpfe und Tod auslöste.

Behandlung von AlkoholismusEdit

Apomorphin war eine der ersten Pharmakotherapien gegen Alkoholismus. Die Keeley-Kur (1870er Jahre bis 1900) enthielt unter anderem Apomorphin, aber die ersten medizinischen Berichte über seine Verwendung für mehr als nur Erbrechen stammen von James Tompkins und Charles Douglas. Tompkins berichtete nach der Injektion von 6,5 mg („ein Zehntel eines Korns“):

In vier Minuten folgte freies Erbrechen, die Steifheit wich der Entspannung, die Erregung der Schläfrigkeit, und ohne weitere Medikamente fiel der Patient, der zuvor wild und delirant war, in einen ruhigen Schlaf.

Douglas sah zwei Verwendungszwecke für Apomorphin:

ein Paroxysmus der Dipsomanie …. in winzigen Dosen ist es viel schneller wirksam, um das dipsomanische Verlangen zu stillen, als Strychnin oder Atropin… Vier oder sogar drei Milliliter der Lösung unterdrücken gewöhnlich für einige Stunden das unaufhörliche Verlangen des Patienten… wenn er aus dem Apomorphin-Schlaf erwacht, kann er immer noch Alkohol verlangen, obwohl er dann nie so beharrlich ist wie vorher. Dementsprechend kann es notwendig sein, die Dosis zu wiederholen und sie sogar zwei- oder dreimal am Tag zu verabreichen. Solche wiederholten Gaben müssen jedoch nicht so hoch sein: 4 oder sogar 3 mg sind in der Regel ausreichend.

Die Verwendung kleiner, kontinuierlicher Dosen (1/30 Korn oder 2,16 mg bei Douglas) von Apomorphin zur Verringerung des Verlangens nach Alkohol stammt aus der Zeit vor Pawlows Entdeckung und Veröffentlichung der Idee des „konditionierten Reflexes“ im Jahr 1903. Diese Methode war nicht auf Douglas beschränkt; der irische Arzt Francis Hare, der ab 1905 in einem Sanatorium in der Nähe von London arbeitete, setzte ebenfalls niedrig dosiertes Apomorphin zur Behandlung ein und bezeichnete es als „das nützlichste einzelne Medikament in der Therapie der Trunksucht“. Er schrieb:

In (dem) Sanatorium wird es unter drei verschiedenen Umständen eingesetzt: (1) bei wahnhafter oder hysterischer Trunkenheit: (2) während des Paroxysmus der Dipsomanie, um das Verlangen nach Alkohol zu stillen; und (3) bei essentieller Schlaflosigkeit einer besonderen Art… Der geistige Zustand des Patienten ist völlig verändert. Er kann nüchtern sein: Er ist vorläufig frei von jeglichem Verlangen nach Alkohol. Das Verlangen kann jedoch zurückkehren, und dann ist es notwendig, die Injektion zu wiederholen, eventuell mehrmals im Abstand von einigen Stunden. Diese aufeinanderfolgenden Injektionen sollten recht klein sein, 3 bis 6 Minuten sind ausreichend. Dosen dieser Größenordnung sind selten emetisch. Es tritt eine geringe Gesichtsblässe auf, ein Gefühl wie zu Beginn der Seekrankheit, vielleicht ein leichtes Unwohlsein mit einem plötzlichen Nachlassen des Verlangens nach Alkohol, gefolgt von einem leichten und kurzen Schlummer.

Er stellte auch fest, dass es offenbar ein erhebliches Vorurteil gegen die Verwendung von Apomorphin gibt, sowohl aufgrund der Assoziationen, die der Name hervorruft, als auch aufgrund der Tatsache, dass Ärzte zögern, Alkoholikern subkutane Injektionen zu geben. In den USA erschwerte der Harrison Narcotics Tax Act die Arbeit mit Morphin-Derivaten erheblich, obwohl Apomorphin selbst kein Opiat ist.

In den 1950er Jahren wurde der Neurotransmitter Dopamin im Gehirn von Kathleen Montagu entdeckt und ein Jahr später von Arvid Carlsson als Neurotransmitter charakterisiert, wofür er den Nobelpreis erhalten sollte. A. N. Ernst entdeckte dann 1965, dass Apomorphin ein starkes Stimulans für Dopaminrezeptoren ist. Dies und die Verwendung von sublingualen Apomorphin-Tabletten führten zu einem neuen Interesse an der Verwendung von Apomorphin zur Behandlung von Alkoholismus. Es wurde eine Reihe von Studien mit nicht-emetischem Apomorphin bei der Behandlung von Alkoholismus veröffentlicht, die überwiegend positive Ergebnisse erbrachten. Die klinischen Folgen waren jedoch gering.

Parkinson-KrankheitEdit

Die Verwendung von Apomorphin zur Behandlung des „Zitterns“ wurde erstmals 1884 von Weil in Frankreich vorgeschlagen, aber anscheinend erst 1951 weiterverfolgt. Über seine klinische Anwendung wurde erstmals 1970 von Cotzias et al. berichtet, obwohl seine emetischen Eigenschaften und seine kurze Halbwertszeit eine orale Einnahme unpraktisch machten. Eine spätere Studie ergab, dass die Kombination des Medikaments mit dem Antiemetikum Domperidon die Ergebnisse deutlich verbesserte. Die Kommerzialisierung von Apomorphin für die Parkinson-Krankheit folgte auf den erfolgreichen Einsatz bei Patienten mit refraktären motorischen Fluktuationen unter Verwendung von intermittierenden Rettungsinjektionen und kontinuierlichen Infusionen.

AversionstherapieBearbeiten

Die Aversionstherapie bei Alkoholismus hatte ihre Wurzeln in Russland in den frühen 1930er Jahren, mit frühen Arbeiten von Pavlov, Galant und Sluchevsky und Friken, und würde eine Belastung in der sowjetischen Behandlung von Alkoholismus bis in die 1980er Jahre bleiben. In den USA war ein besonders bemerkenswerter Anhänger Dr. Voegtlin, der Mitte bis Ende der 1930er Jahre eine Aversionstherapie mit Apomorphin versuchte. Er stellte jedoch fest, dass Apomorphin weniger in der Lage war, bei seinen Probanden negative Gefühle auszulösen als das stärkere und unangenehmere Brechmittel Emetin.

Im Vereinigten Königreich wurde jedoch mit der Veröffentlichung der Abhandlung „Apomorphine in the treatment of Anxiety States“ von J. Y. Dent (der später Burroughs behandelte) im Jahr 1934 die Hauptmethode festgelegt, nach der Apomorphin in Großbritannien zur Behandlung von Alkoholismus eingesetzt wurde. Seine Methode in diesem Aufsatz ist eindeutig von der damals neuartigen Idee der Aversion beeinflusst:

Ihm wird sein Lieblingsgetränk und seine Lieblingsmarke dieses Getränks gegeben… Er nimmt es stärker ein, als es für ihn üblich ist… Die kleine Dosis Apomorphin, ein Zwanzigstel eines Korns, wird ihm nun subkutan in den Oberschenkel gespritzt, und man sagt ihm, dass ihm in einer Viertelstunde schlecht werden wird. Ein Glas Whisky und Wasser sowie eine Flasche Whisky werden neben dem Bett abgestellt. Um sechs Uhr (vier Stunden später) wird er erneut aufgesucht und die gleiche Behandlung wird erneut durchgeführt… Der Krankenschwester wird im Vertrauen gesagt, dass, wenn er nicht trinkt, während der Nacht um neun, ein und fünf Uhr jeweils ein Vierzigstel eines Korns Apomorphin gespritzt werden sollte, dass aber, wenn er trinkt, die Injektion bald nach dem Trinken gegeben werden sollte und auf zwei stündliche Intervalle erhöht werden kann. Morgens gegen zehn Uhr erhält er wieder ein oder zwei Gläser Whisky und Wasser… und wieder wird ein Zwanzigstel eines Korns Apomorphin injiziert… Am nächsten Tag darf er essen, was er will, er darf so viel Tee trinken, wie er will… Er wird stark genug sein, um aufzustehen, und zwei Tage später verlässt er das Heim.“

Allerdings war er schon 1934 misstrauisch gegenüber der Vorstellung, dass die Behandlung ein reiner konditionierter Reflex sei – „obwohl das Erbrechen einer der Wege ist, auf denen Apomorphin den Patienten wiederbelebt, glaube ich nicht, dass es seine wichtigste therapeutische Wirkung ist.“ – und 1948 schrieb er:

Es ist jetzt fünfundzwanzig Jahre her, dass ich begonnen habe, Fälle von Angst und Alkoholismus mit Apomorphin zu behandeln, und ich habe meinen ersten Vortrag vor dieser Gesellschaft vor vierzehn Jahren gehalten. Bis dahin war ich der Meinung, und leider habe ich das auch in meinem Vortrag gesagt, dass der Nutzen der Behandlung in dem konditionierten Reflex der Abneigung liegt, der bei den Patienten ausgelöst wird. Diese Behauptung ist nicht einmal die halbe Wahrheit… Ich war gezwungen, zu dem Schluss zu kommen, dass Apomorphin noch etwas anderes bewirkt als die Erzeugung von Erbrechen.

Dies führte zu seiner Entwicklung von niedriger dosierten und nicht-aversiven Methoden, die eine positive Erprobung seiner Methode in der Schweiz durch Dr. Harry Feldmann und spätere wissenschaftliche Tests in den 1970er Jahren, einige Zeit nach seinem Tod, inspirieren sollten. Die Verwendung von Apomorphin in der Aversionstherapie war jedoch dem Alkoholismus entgangen, und seine Verwendung zur Behandlung von Homosexualität führte 1962 zum Tod eines Hauptmanns der britischen Armee, Billy Clegg HIll, und trug dazu bei, seinen Ruf als gefährliche Droge zu zementieren, die vor allem in archaischen Verhaltenstherapien eingesetzt wird.

OpioidabhängigkeitEdit

In seiner Aussage: Testimony Concerning a Sickness in der Einleitung zu späteren Ausgaben von Naked Lunch (erstmals 1959 veröffentlicht) schrieb William S. Burroughs, dass die Apomorphin-Behandlung das einzige wirksame Heilmittel gegen Opioid-Sucht sei, das ihm begegnet sei:

Die Apomorphin-Kur unterscheidet sich qualitativ von anderen Heilmethoden. Ich habe sie alle ausprobiert. Kurze Reduktion, langsame Reduktion, Kortison, Antihistaminika, Beruhigungsmittel, Schlafmittel, Tolserol, Reserpin. Keines dieser Mittel hat über die erste Gelegenheit eines Rückfalls hinaus Bestand gehabt. Ich kann sagen, dass ich nie metabolisch geheilt war, bis ich die Apomorphin-Kur nahm… Der Arzt, John Yerbury Dent, erklärte mir, dass Apomorphin auf das Hinterhirn einwirkt, um den Stoffwechsel zu regulieren und den Blutkreislauf so zu normalisieren, dass der Enzymstrom der Sucht über einen Zeitraum von vier bis fünf Tagen zerstört wird. Sobald das Hinterhirn reguliert ist, kann Apomorphin abgesetzt und nur noch im Falle eines Rückfalls eingesetzt werden.

Er beklagt weiter, dass zum Zeitpunkt, als er dies schrieb, wenig bis gar keine Forschung zu Apomorphin oder Variationen des Medikaments durchgeführt wurde, um seine Auswirkungen auf die Heilung der Sucht und vielleicht die Möglichkeit der Beibehaltung der positiven Effekte bei gleichzeitiger Beseitigung der Nebenwirkung des Erbrechens zu untersuchen.

Trotz der Behauptungen, die er zeitlebens aufstellte, konnte Burroughs seine Sucht nie wirklich heilen und nahm innerhalb weniger Jahre nach seiner Apomorphin-„Heilung“ wieder Opiate. In mehreren Werken und Interviews beharrte er jedoch auf der Wirksamkeit von Apomorphin.