Anti-Phosphatidylserin/Prothrombin-Antikörper sind mit ungünstigen Schwangerschaftsergebnissen assoziiert

Abstract

Zielsetzung. Bestimmung der Prävalenz und der klinischen Assoziation von Anti-Phosphatidylserin/Prothrombin-Antikörpern (aPS/PT) bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Schwangerschaftskomplikationen, die für das Antiphospholipid-Syndrom (APS) relevant sind. Materialien und Methoden. Zweihundertelf Patientinnen mit einer Vorgeschichte von (a) drei oder mehr aufeinanderfolgenden Fehlgeburten vor der 10. Schwangerschaftswoche (WG) (), (b) Tod eines morphologisch normalen Fötus nach der 10. WG (), (c) Frühgeburt eines morphologisch normalen Neugeborenen vor der 34. WG aufgrund von Eklampsie, Präeklamie und Plazentainsuffizienz () und (d) weniger als drei ungeklärten aufeinanderfolgenden Fehlgeburten vor der 10. Die Seren der Probanden wurden auf Lupus-Antikoagulanz (LA), Anti-Cardiolipin (aCL), Anti-Glykoprotein I (Anti-GPI) und aPS/PT-Antikörper untersucht. Ergebnisse. 41/169 (24,3 %) der Patienten waren positiv für mindestens einen gemessenen aPL. Die höchste Prävalenz wurde für aPS/PT und aCL (13,0% bzw. 12,4%) festgestellt, gefolgt von LA (7,7%) und Anti-GPI (7,1%). 11/169 mit APS-bedingten geburtshilflichen Manifestationen hatten nur aPS/PT. 17,8 % der Patienten waren positiv für LA oder aCL und/oder Anti-GPI; wenn man jedoch die aPS/PT-Ergebnisse addierte, konnten weitere 7 % der Patienten auf APS untersucht werden. Schlussfolgerung: aPS/PT sind mit wiederkehrenden Früh- oder Spätaborten und mit Frühgeburten assoziiert, unabhängig von anderen APS.

1. Einleitung

Patientinnen mit erhöhten Spiegeln von Antiphospholipid-Antikörpern (aPL) leiden häufig unter Schwangerschaftskomplikationen wie wiederkehrenden Spontanaborten, intrauteriner Wachstumsretardierung und Präeklampsie, was darauf hindeutet, dass diese Antikörper die embryonale Einnistung beeinflussen und eine Thrombose der uteroplazentaren Gefäße verursachen können. Die internationalen Klassifizierungskriterien für das Antiphospholipid-Syndrom (APS) verbinden das Auftreten von geburtshilflichen Komplikationen und/oder Thrombosen mit der Persistenz von aPL bei APS . Zu den Laborkriterien für APS gehören Lupus-Antikoagulanzien (LA), Anticardiolipin-Antikörper (aCL) und Antikörper gegen -Glykoprotein I (Anti-GPI). Es wird vermutet, dass mehrere andere „Nicht-Kriterien“ aPL mit APS in Verbindung stehen; da jedoch bisher keine Beweise für ihre diagnostische Anwendbarkeit vorliegen, werden sie nicht in die Klassifizierungskriterien aufgenommen. In den letzten Jahren wurde in zahlreichen Studien ein Zusammenhang zwischen Antiprothrombin-Antikörpern und der Pathogenese des APS nachgewiesen, und in einigen Studien wurde ihre positive Rolle für die APS-Diagnose vorgeschlagen. Diese Antikörper können mit einem ELISA nachgewiesen werden, der entweder nur auf Prothrombin (aPT-A) oder auf den Phosphatidylserin/Prothrombin-Komplex (aPS/PT) abzielt; letztere werden jedoch häufiger bei Patienten mit APS gefunden. Unsere Gruppe berichtete über einen hauseigenen aPS/PT-ELISA als optimale Methode für die Bestimmung klinisch relevanter Antiprothrombin-Antikörper, die den höchsten Anteil an LA in unserer Patientenpopulation aufwiesen. Die klinische Relevanz von Antiprothrombin-Antikörpern wurde hauptsächlich für Patienten mit APS und Thrombose beschrieben, aber nur sehr wenige Studien berichteten über ihren Zusammenhang mit ungünstigen Schwangerschaftsergebnissen. Eine umfassende Überprüfung der Begriffe „Antiprothrombin-Antikörper“ und „Schwangerschaft/Geburtshilfe/Fehlgeburten/Fetalverlust“ ergab 12 Studien mit 1031 Patienten und 988 Kontrollen (Tabelle 1). In der Hälfte dieser Studien konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen Antiprothrombin-Antikörpern und Schwangerschaftsmorbiditäten festgestellt werden. Im Gegenteil, Akimoto et al. zeigten einen starken und spezifischen Zusammenhang zwischen verschiedenen Arten von Antiprothrombin-Antikörpern mit schwerer Präeklampsie und Spontanabort. Lediglich die Studie von Bertolaccini et al. differenzierte zwischen verschiedenen geburtshilflichen Komplikationen und zeigte eine signifikante Assoziation sowohl von aPS/PT als auch von aPT-A mit dem ungeklärten Tod eines morphologisch normalen Fötus nach der zehnten Schwangerschaftswoche. Die klinische Bedeutung von Antiprothrombin-Antikörpern bei Patientinnen mit ungünstigem Schwangerschaftsausgang wurde später auch von Marozio et al. bestätigt, die aPT-A untersuchten, und von Vlagea et al. die aPS/PT untersuchten. Darüber hinaus hat unsere Gruppe kürzlich berichtet, dass aPS/PT im Vergleich zu LA, aCL und Anti-GPI der stärkste unabhängige Risikofaktor für geburtshilfliche Komplikationen ist. Bislang wurden jedoch keine Berichte gefunden, die einen Zusammenhang zwischen Antiprothrombin-Antikörpern und ungeklärten konsekutiven Fehlgeburten im ersten Trimester der Schwangerschaft beschreiben.

Die vorliegende Studie zielt daher darauf ab, die Assoziation von aPS/PT mit einer Anamnese spezifischer idiopathischer Schwangerschaftskomplikationen in einer größeren Gruppe von Patienten zu untersuchen und festzustellen, ob das Vorhandensein von aPS/PT mit einem erhöhten Risiko geburtshilflicher Manifestationen, die für APS relevant sind, verbunden ist.

2. Materialien und Methoden

2.1. Probanden

Diese Studie umfasste 402 Seren, die prospektiv von 211 konsekutiven Patientinnen (Medianalter 33 Jahre, IQR: 7 Jahre) gesammelt wurden, die zwischen 2005 und 2013 wegen eines möglichen geburtshilflichen APS in unsere Klinik überwiesen wurden (Tabelle 2). Von ihnen wiesen 169 geburtshilfliche Manifestationen auf, die in den APS-Klassifikationskriterien enthalten sind. Insbesondere hatten 64 Patientinnen drei oder mehr ungeklärte aufeinanderfolgende Fehlgeburten vor der 10. Schwangerschaftswoche (WG), 72 Patientinnen erlebten den ungeklärten Tod eines morphologisch normalen Fötus nach der 10. WG, und 33 Patientinnen brachten ein morphologisch normales Neugeborenes vor der 34. WG aufgrund von Eklampsie, Präeklampsie oder Plazentainsuffizienz zu früh zur Welt. Von den 33 Frühgeburten kam es in 10 Fällen zum fetalen Tod, entweder aufgrund von Plazentaabbrüchen oder Wachstumsverzögerungen, wobei morphologische Anomalien ausgeschlossen wurden. In 16 Fällen wurden Entbindungen aufgrund von Präeklampsie oder Eklampsie eingeleitet und in 7 Fällen kam es zu spontanen Frühgeburten. Die übrigen 42 Patientinnen hatten weniger als drei Fehlgeburten vor der 10. WG und erfüllten nicht die Kriterien der APS-Klassifikation.

Alle Patienten und ihre Partner wurden auf genetische Anomalien untersucht. Die meisten Patienten hatten die Ergebnisse der genetischen Analyse zum Zeitpunkt ihres Besuchs in unserer Klinik erhalten, und die Patienten mit bestätigten Anomalien wurden von der Studie ausgeschlossen.

Als Kontrollgruppe dienten 87 gesunde weibliche Blutspenderinnen (mittleres Alter 42 Jahre, IQR: 18 Jahre) ohne Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, Blutungsstörungen, Thrombose und/oder Schwangerschaftsmorbidität.

Alle Patienten ließen ihre Seren während ihrer klinischen Untersuchung in der Abteilung für Rheumatologie (Medizinisches Universitätszentrum, Ljubljana) entnehmen. Die Proben wurden aliquotiert, bei -20°C gelagert und anschließend analysiert. Diese Studie wurde im Rahmen des Nationalen Forschungsprogramms „Systemische Autoimmunkrankheiten“ (#P3-0314) durchgeführt. Die Teilnehmer unterschrieben eine Einverständniserklärung, und die Studie wurde von der Nationalen Medizinischen Ethikkommission, Ljubljana, Slowenien, genehmigt.

2.2. LA-Bestimmung

Plasmaproben wurden mit dem Gerinnungsanalysegerät BCS Siemens gemäß den zum Zeitpunkt des Studienbeginns gültigen Richtlinien analysiert. Der vereinfachte Test auf verdünntes Russell’s Viperngift (dRVVT) wurde mit dem Screening-Reagenz LA 1 und dem Bestätigungsreagenz LA 2 (Siemens) gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt. Ein dRVVT-Verhältnis (LA1-Screening/LA2-Bestätigung) über 1,2 wurde als positiv für LA-Aktivität angesehen. Die LA-Aktivität wurde wie folgt quantifiziert: niedrig positiv (LA1/LA2 = 1,2-1,5), mittel positiv (LA1/LA2 = 1,5-2,0) und hoch positiv (LA1/LA2 > 2,0).

2,3. Ein hausinterner aPS/PT-ELISA

Dieser wurde nach einem zuvor beschriebenen Protokoll und einer validierten Methode durchgeführt. Die durchschnittlichen Inter- und Intra-Assay-Variationskoeffizienten der Assays betrugen <3,3 % bzw. <8,2 %. Die diagnostische Spezifität für APS lag bei 92,5 % und die diagnostische Sensitivität bei 59,0 %. Der diagnostisch relevante Cut-off-Wert von aPS/PT wurde auf das 99. Perzentil von 222 Blutspendern festgelegt. Kurz gesagt, Phosphatidylserin wurde auf Polystyrol-Mikrotiterplatten (mittlere Bindung, Costar, Cambridge, MA, USA) aufgetragen und über Nacht bei 4 °C inkubiert. Nach dem Blockieren mit Tris-gepufferter Kochsalzlösung (TBS), die 1 % Rinderserumalbumin (BSA) und 5 mM CaCl2 enthält (1 % BSA-TBS-Ca++), wurden die Platten in TBS mit 0,05 % Tween-20 gewaschen. Humanes Prothrombin (10 mg/L) (Enzyme Research Laboratories, UK) und Patientenseren, verdünnt 1 : 100 in 1% BSA-TBS-Ca++ wurden unmittelbar nacheinander auf die Vertiefungen aufgetragen und 1 Stunde bei Raumtemperatur (RT) inkubiert. Anschließend wurden die Platten gewaschen und mit alkalischer Phosphatase-konjugiertem Ziegen-Anti-Human-IgG oder -IgM (ACSC, Westbury, USA) 30 Minuten bei RT inkubiert. Nach dem letzten Waschen wurde para-Nitrophenylphosphat (Sigma Chemical Company, USA) in Diethanolaminpuffer (pH 9,8) als Substrat aufgetragen und OD405 mit einem Mikrotiterplatten-Lesegerät (Tecan, Grödig, Österreich) kinetisch gemessen.

2.4. IgG und IgM aCL

Diese wurden in Seren durch einen hauseigenen Festphasen-ELISA für aCL bestimmt. Kurz gesagt wurden Polystyrol-Mikrotiterplatten (mittlere Bindung, Costar, Cambridge, MA, USA) mit Cardiolipin (Sigma, St. Louis, USA) beschichtet und mit 10 % fötalem Rinderserum (FBS) (Sigma, St. Louis, USA) in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) blockiert. Nach dem Waschen mit PBS wurden die in 10 % FBS-PBS verdünnten Proben aufgetragen und 2,5 Stunden bei RT inkubiert. Das Nachweissystem war das gleiche wie beim aPS/PT-ELISA.

2.5. IgG und IgM Anti-GPI

Diese wurden mit einem hausinternen ELISA gemessen. Kurz gesagt, wurden hochbindende Polystyrol-Mikrotiterplatten, die mit 50 uL/Vertiefung GPI (10 mg/L) in PBS beschichtet waren, zwei Stunden lang bei RT inkubiert. Anschließend wurden die Platten mit PBS mit 0,05 % Tween-20 (PBS-Tween) gewaschen und mit in PBS-Tween verdünnten Proben 30 Minuten lang bei RT inkubiert. Das Nachweissystem war das gleiche wie beim aPS/PT-ELISA.

Alle aPL-Tests wurden mit denselben Seren durchgeführt. Patienten und Kontrollen wurden zur gleichen Zeit getestet. Keiner der Patienten oder Kontrollen war zum Zeitpunkt der aPL-Bestimmung schwanger.

2.6. Statistische Analyse

Die statistische Analyse wurde mit dem Programm SPSS 15.0 durchgeführt. Die Receiver-Operating-Characteristics (ROC)-Analyse und die Fläche unter der Kurve (AUC) wurden zur Bewertung der diagnostischen Leistung des/der gemessenen Marker(s) verwendet. Die Ergebnisse der multivariaten logistischen Modelle wurden durch das Odds Ratio mit seinem 95%-Konfidenzintervall (OR ) approximiert. Ein zweiseitiger Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

3. Ergebnisse

Jeder Patient, der positiv auf einen der getesteten aPL war, wurde mindestens 12 Wochen nach seinem ersten Besuch erneut getestet, und nur dauerhaft erhöhte aPL-Werte wurden als positives Ergebnis gewertet. Die Prävalenz aller getesteten aPL ist in Tabelle 3 dargestellt. Insgesamt traten bei 169 Patientinnen Schwangerschaftsmorbiditäten gemäß den APS-Kriterien auf, und 41 (24 %) von ihnen wiesen dauerhaft positive Werte für mindestens eine der gemessenen aPL auf. Die höchste Prävalenz wurde für aCL und aPS/PT (13 %) festgestellt, während die Prävalenz für LA und Anti-GPI niedriger war (7 %) (Tabelle 3). Elf Patientinnen (6,5 %) waren aPS/PT-positiv, während sie für alle anderen getesteten aPL negativ waren. Sechs von ihnen hatten rezidivierende Aborte vor der 10. SSW, zwei erlebten einen ungeklärten Tod eines morphologisch normalen Fötus nach der 10. SSW, eine hatte eine Frühgeburt und zwei erlebten sowohl rezidivierende Aborte als auch eine Frühgeburt. Unter Berücksichtigung der überarbeiteten Sydney-Laborkriterien für APS waren 17,8 % (30/169) der Patientinnen positiv für LA oder aCL und/oder Anti-GPI. Von ihnen wurden 22 mit niedermolekularem Heparin (LMWH) und niedrig dosiertem Aspirin (LDA) behandelt, was zu einer erfolgreichen Schwangerschaft führte. Sechs Frauen hatten keine nachfolgenden Schwangerschaften; drei von ihnen erlebten eine erfolgreiche Schwangerschaft vor den APS-Schwangerschaftskomplikationen. Zwei Frauen hatten trotz der gerinnungshemmenden Behandlung erfolglose nachfolgende Einzelschwangerschaften. In Verbindung mit den aPS/PT-Ergebnissen ergaben sich weitere 6,5 % (11/169) der Patientinnen mit ungünstigem Schwangerschaftsausgang, die positiv für aPL waren.

Die Häufigkeit von aPL bei 42 Patientinnen, die weniger als drei Fehlgeburten vor der 10. WG erlitten hatten (und nicht den APS-Klassifizierungskriterien entsprachen), war sehr gering und unterschied sich nicht von gesunden Frauen.

Statistische Analysen konnten keinen Zusammenhang zwischen höheren aPL-Werten und einem ungünstigen Schwangerschaftsausgang feststellen.

Bei der Analyse jeder der drei Kategorien von Schwangerschaftsmorbidität, die in den APS-Klassifikationskriterien enthalten sind, waren nur aPS/PT-Antikörper statistisch signifikant mit einer der drei Arten von ungünstigem Schwangerschaftsausgang assoziiert (altersbereinigt) (Tabelle 4). Tatsächlich sind dies die einzigen aPL mit einer signifikant höheren Häufigkeit bei Patientinnen mit rezidivierendem Abort vor der 10. WG im Vergleich zu gesunden Frauen. Im Gegensatz dazu zeigten Anti-GPI-Antikörper keine Assoziation mit irgendeiner Art von Schwangerschaftsmorbidität. aCL und LA wurden mit spät in der Schwangerschaft auftretenden geburtshilflichen Komplikationen in Verbindung gebracht; sie zeigten jedoch keine Assoziation mit früher Schwangerschaftsmorbidität.

Es wurden altersbereinigte Analysen durchgeführt, um das relative Risiko eines positiven Ergebnisses bei verschiedenen aPL-Tests (LA, aCL, Anti-GPI und aPS/PT) für geburtshilfliche Komplikationen zu schätzen, die für APS charakteristisch sind, dargestellt als OR mit 95 % Konfidenzintervall. Wie in Tabelle 5 dargestellt, wiesen nur aCL- und aPS/PT-Antikörper ein erhöhtes Risiko für geburtshilfliche Komplikationen auf (OR 7,4 bzw. OR 7,4).

In unserer Gruppe von 169 Patienten hatten 12 (6 %) eine Thrombose in der Vorgeschichte, und die Prävalenz aller getesteten aPL war bei ihnen höher als bei gesunden Kontrollen (). Der Ausschluss dieser 12 Patienten aus den logistischen Regressionsanalysen zeigte, dass die Häufigkeit von aCL- und aPS/PT-Antikörpern im Vergleich zu gesunden Kontrollen immer noch signifikant höher war ( bzw. ).

4. Diskussion

Während mehrere Studien die aPL-Positivität bei APS-Patienten mit einer Thromboseanamnese untersuchten, wurde nur in wenigen Studien eine Assoziation verschiedener aPL mit einzelnen für APS charakteristischen geburtshilflichen Auffälligkeiten festgestellt. Es stellt sich die Frage, ob bei APS-Patienten mit einer Thrombose in der Anamnese das gleiche Profil der aPL auftritt wie bei geburtshilflichem APS. Es besteht ein allgemeiner Konsens, auf LA, aCL und Anti-GPI zu testen, aber die Rolle anderer Autoantikörper bleibt umstritten. Daher wurde vorgeschlagen, mehr Kohortenstudien durchzuführen, um die Inzidenz von nicht-kriteriellen aPL bei Schwangerschaftsverlusten zu bestimmen. Seitdem konzentrierte sich unsere Gruppe auf die Bewertung der Prävalenz von aPS/PT-Antikörpern bei Patientinnen, die während ihrer Schwangerschaft verschiedene geburtshilfliche Komplikationen erlitten.

Wir fanden eine Gesamtprävalenz von aPS/PT von 13,0 %, aCL von 12,4 %, LA und Anti-GPI von weniger als 8,0 % in unserer Gruppe von Patientinnen mit für APS charakteristischen geburtshilflichen Komplikationen. Sowohl aPS/PT als auch aCL waren in unserer Patientenkohorte im Vergleich zu gesunden Blutspendern signifikant häufiger anzutreffen. Allerdings korrelierte aCL nur mit später Schwangerschaftsmorbidität und Frühgeburtlichkeit, während aPS/PT die einzigen Antikörper waren, die mit frühem rezidivierendem Schwangerschaftsverlust sowie mit später Schwangerschaftsmorbidität und Frühgeburtlichkeit assoziiert waren. Unsere Ergebnisse stehen im Einklang mit Clark et al., die vorschlugen, den mit aCL assoziierten frühen rezidivierenden Schwangerschaftsverlust aus den Klassifizierungskriterien zu streichen, da die Prävalenz von aCL in dieser Population nicht einheitlich ist und immer mehr Belege dafür vorliegen, dass sich diese klinische Manifestation von APS von einem späten Verlust oder einer frühen Geburt mit Plazentainfarkt unterscheidet. Unseren Ergebnissen zufolge könnte es jedoch von Vorteil sein, eine aPS/PT in Verbindung mit einem frühen, wiederkehrenden Schwangerschaftsverlust zu bestimmen. Wir stellten fest, dass 7 % (11/169) der Patientinnen aPS/PT-positiv und negativ für alle anderen getesteten aPL waren und 63 % (7/11) von ihnen einen frühen rezidivierenden Schwangerschaftsverlust erlitten. Nur eine einzige veröffentlichte Studie bestätigte ebenfalls einen Zusammenhang zwischen Antiprothrombin-Antikörpern und frühem Schwangerschaftsverlust; sie unterschied sich jedoch von der vorliegenden Studie dadurch, dass aPT-A gemessen wurde und Patientinnen einbezogen wurden, deren Schwangerschaften spontan innerhalb der 20. Unter Berücksichtigung der revidierten Laborkriterien von Sydney für APS waren nur 17,8 % (30/169) der Patientinnen in unserer Studie positiv für LA oder aCL und/oder Anti-GPI, aber wenn aPS/PT als zusätzlicher Parameter ausgewertet wurde, waren 24,8 % (41/169) der Patientinnen aPL-positiv.

Wir haben auch die Häufigkeit von aPL bei 42 Patientinnen bestimmt, die weniger als drei Fehlgeburten vor dem 10. In Übereinstimmung mit unseren Erwartungen war die Prävalenz aller aPL in dieser Gruppe sehr niedrig (<7 %) und unterschied sich nicht von den Häufigkeiten, die bei gesunden Frauen gefunden wurden.

Die Durchsicht der Literatur ergab 12 Studien aus den Jahren 1997 bis 2013. Mehr als die Hälfte der Artikel wurde vor 2006 veröffentlicht, als neue überarbeitete Klassifizierungskriterien angenommen wurden. In fünf Studien wurden nur aPT-A-Antikörper untersucht, die (nach neueren Daten) weniger signifikant für APS sind. Von den fünf größeren Studien, an denen mehr als 100 Patientinnen teilnahmen, zeigten drei einen signifikanten Zusammenhang zwischen aPS/PT oder aPT-A und geburtshilflichen Komplikationen; in einer Studie wurde kein signifikanter Zusammenhang festgestellt, allerdings wurden nur aPT-A-Antikörper gemessen, und eine Studie wurde vor 2006 durchgeführt und bezog Patientinnen mit mehr als zwei statt drei wiederholten Fehlgeburten ein. Widersprüchliche Daten in der Literatur und das Fehlen von Studien, die die Rolle von Antiprothrombin-Antikörpern bei geburtshilflichem APS untersuchen, haben uns veranlasst, das Auftreten dieser Antikörper bei verschiedenen frühen und späten unerwünschten Schwangerschaftsausgängen zu untersuchen. Die Gesamtprävalenz von aPS/PT-Antikörpern betrug in unserer Studie 13,0 %. Diese Zahl ist höher als die von Andreoli et al. gemeldete, die 120 Studien zu LA, aCL und Anti-GPI untersuchten und eine geschätzte aPL-Häufigkeit von insgesamt 6 % für Schwangerschaftsmorbidität ermittelten. Seltene Studien untersuchten die klinische Bedeutung von Antiprothrombin-Antikörpern im Zusammenhang mit ungünstigen geburtshilflichen Ergebnissen. Akimoto et al. stellten fest, dass der mittlere Titer von Antiprothrombin-1-Antikörpern bei Patientinnen mit Spontanaborten höher war als bei normalen schwangeren Frauen. In nachfolgenden Studien konnte jedoch kein Zusammenhang zwischen Antiprothrombin-Antikörpern (aPT oder aPS/PT) und einem frühen, wiederkehrenden Schwangerschaftsverlust nachgewiesen werden. Bertolaccini et al. fanden einen Zusammenhang zwischen aPS/PT und fetalem Tod nach der 10. WG, nicht aber mit frühem Schwangerschaftsverlust oder Frühgeburt. Marozio et al. berichteten über eine positive Korrelation zwischen aPT-A und einem ungünstigen späten Schwangerschaftsausgang. In zwei neueren Studien wurde ein Zusammenhang zwischen aPS/PT und geburtshilflichen Anomalien festgestellt, wobei jedoch keine der beiden Studien die Art der Schwangerschaftskomplikationen spezifizierte.

Unsere Studie bestätigte keinen Zusammenhang zwischen Anti-GPI oder LA und einem der ungünstigen Schwangerschaftsausgänge. Dies stimmt mit den Schlussfolgerungen der systematischen Übersichtsarbeit überein, die besagt, dass es derzeit keine ausreichenden Daten gibt, um einen signifikanten Zusammenhang zwischen Anti-GPI und Schwangerschaftsmorbidität herzustellen. Auch in der Studie von Clark et al., an der 2257 Frauen teilnahmen, die eine Klinik für Risikoschwangerschaften aufsuchten, wurde bei weniger als 1 % der Patientinnen mit einer frühen wiederkehrenden Fehlgeburt ein positiver Test auf LA durchgeführt, während andererseits bei LA-positiven Patientinnen signifikant häufiger eine Thrombose in der Anamnese auftrat. Möglicherweise sind LA und Anti-GPI weitaus stärker mit thrombotischem APS als mit geburtshilflichem APS assoziiert, während aCL und aPS/PT mit beiden Arten von APS assoziiert zu sein scheinen.

Die anhand der AUC ermittelte diagnostische Genauigkeit der einzelnen aPL für Schwangerschaftsverluste, die nach den APS-Klassifizierungskriterien definiert wurden, war gering und lag zwischen 0,499 für Anti-GPI und 0,549 für aCL oder aPS/PT (Tabelle 5). In unserer früheren Studie lag die AUC für verschiedene aPL und APS (entweder thrombotisch oder geburtshilflich) zwischen 0,88 für IgG aCL und 0,55 für IgM anti-GPI, während Otomo et al. eine AUC (für die überarbeiteten Sydney-Kriterien) von 0,688 ermittelten. Bestimmte Patienten mit klinischen Symptomen, die für APS signifikant sind und die klinischen Kriterien erfüllen, sind für alle getesteten aPL negativ, und in dieser Gruppe könnte aPS/PT trotz niedrigerer AUC die Diagnose von APS verbessern und die Sensitivität der gesamten aPL erhöhen.

Bislang ist der Mechanismus, durch den Antiprothrombin-Antikörper an der Morbidität während der Schwangerschaft beteiligt sein könnten, nicht geklärt. Es ist jedoch sehr wahrscheinlich, dass es mehrere mögliche Wege gibt, die beteiligt sind. Es wurde vermutet, dass sie durch die Förderung mikrovaskulärer Thrombosen in der Plazenta zu einem Schwangerschaftsverlust führen können, was durch histologische Befunde unterstützt wurde. Der Trophoblast der Plazenta ist das Hauptorgan, in dem Phosphatidylserin auf dem äußeren Blatt der Membran stark exponiert ist. Während der embryonalen und plazentaren Differenzierung kommt es zu einer Störung der Lipidasymmetrie, was zur Freilegung von Phosphatidylserin an der äußeren Oberfläche führt. Antiprothrombin-Antikörper könnten Prothrombin auf der Zelloberfläche vernetzen, wo sie die Schwangerschaft durch Komplementaktivierung oder durch Beeinträchtigung der Signalübertragung erschweren könnten, die nach den Ergebnissen der In-vivo-Experimente ein wesentlicher Faktor für die Manifestation der Krankheit zu sein scheint. Es wurde eine erhöhte Anzahl von apoptotischen Ereignissen von Riesenzellen in der Phosphatidylserin-exponierten Ektoplazenta beobachtet, was zu einer unzureichenden Entwicklung der Plazenta und damit zu einem kleinen Embryo oder einem fetalen Verlust führen kann. Andererseits wurde bei Mäusen beobachtet, dass Prothrombin eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Embryos spielt und dass ein Prothrombinmangel zu embryonaler und neonataler Letalität führt. Zweifellos müssen die Wege, auf denen Antiprothrombin-Antikörper an der Pathogenese von APS beteiligt sind, weiter erforscht werden, aber es hat sich gezeigt, dass bei Patienten, die wegen APS behandelt werden, gute Schwangerschaftsergebnisse erzielt werden. Eine Übersichtsarbeit von Marchetti et al. kam zu dem Schluss, dass ein Screening von Hochrisiko-APS-Patientinnen notwendig ist, um deren Schwangerschaftsergebnisse zu verbessern. Wir haben gezeigt, dass ein Screening des aPL-Profils, das neben LA, aCL und Anti-GPI auch aPS/PT umfasst, eine bessere Bewertung von Hochrisiko-APS-Patientinnen ermöglichen und möglicherweise weitere Schwangerschaftsverluste vorhersagen könnte. In ähnlicher Weise schlugen Ulcova-Gallova et al. vor, dass die Bestimmung von aPL nur gegen Cardiolipin bei Patientinnen mit Reproduktionsstörungen für die geburtshilflich-gynäkologische Diagnose nicht ausreicht; daher könnte die Untersuchung von aPS/PT bei dieser Patientengruppe gerechtfertigt sein.

5. Schlussfolgerung

aPS/PT sind unabhängig von anderen Antiphospholipid-Antikörpern mit einem ungünstigen Schwangerschaftsausgang verbunden. Daher könnte die Messung von aPS/PT die Beurteilung von Patientinnen mit frühem, wiederkehrendem Schwangerschaftsverlust verbessern, der durch andere aPL-Tests nicht entdeckt wird. Weitere Studien mit einer größeren Anzahl von Patientinnen mit Schwangerschaftskomplikationen und/oder Reproduktionsversagen und scheinbar gesunden Spendern sind erforderlich, um die unabhängigen Auswirkungen der verschiedenen Antiphospholipid-Antikörper sowie von aPS/PT zu bestimmen und ihre potenzielle Verwendung in der klinischen Praxis zu bestätigen.

Abkürzungen

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass sie keinen Interessenkonflikt haben.

Dankbarkeit

Diese Arbeit wurde vom slowenischen Ministerium für höhere Bildung, Wissenschaft und Technologie durch das Nationale Forschungsprogramm Grant (Nr. P3-0314) unterstützt.