Andrew B. Nobel

Genetische Variationen in einer Population werden in der Regel durch die Analyse von Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) untersucht, d. h. genetischen Varianten, die an bestimmten Stellen im Genom auftreten. Die Analyse der quantitativen Expressionseigenschaften (eQTL) zielt darauf ab, genetische Varianten zu identifizieren, die sich auf die Expression eines oder mehrerer Gene auswirken: ein Gen-SNP-Paar, bei dem die Expression des Gens mit der allelischen Konfiguration des SNP verbunden ist, wird als eQTL bezeichnet. Die Identifizierung von eQTLs hat sich als leistungsfähiges Instrument für die Untersuchung und das Verständnis von Krankheiten beim Menschen und in anderen Populationen erwiesen.

Bei Verwendung moderner Genotyp- und Expressions-Arrays kann eine typische eQTL-Analyse Millionen von SNPs und Zehntausende von Genen umfassen, was die Berechnung und die Durchführung mehrerer Tests zu einer großen Herausforderung macht. Selbst lokale (cis) eQTL-Analysen, die sich auf nahe gelegene Gene und SNPs beschränken, können mehrere Millionen Gen-SNP-Paare umfassen. Unsere ersten Arbeiten zur eQTL-Analyse befassten sich mit der schnellen Berechnung von Assoziationsstatistiken in homozygoten Populationen und der anschließenden Testung. Derzeit untersuchen wir den Einsatz iterativer Testmethoden, um die Leistungsfähigkeit vollständiger (trans) eQTL-Analysen zu erhöhen. Ergänzend zu den eQTL-Tests haben wir vor kurzem ein einfaches logarithmisches Modell zur Bewertung der Effektgröße eines eQTL entwickelt, ein wichtiges Problem, das in der Literatur kaum systematische Beachtung gefunden hat.

Bislang haben die meisten eQTL-Studien die Auswirkungen genetischer Variationen auf die Expression in einem einzigen Gewebe (in der Regel Blut) untersucht. Ein wichtiger nächster Schritt ist die gleichzeitige Analyse von eQTLs in mehreren Geweben. Die Multi-Tissue-Analyse hat das Potenzial, die Ergebnisse von eQTL-Studien an einem einzelnen Gewebe zu verbessern, indem sie die Stärke über die verschiedenen Gewebe hinweg ausleiht, und grundlegende biologische Fragen über die Art und Quelle der Unterschiede zwischen den Geweben zu beantworten. Ein wichtiges Merkmal von Studien mit mehreren Geweben ist, dass ein SNP mit der Expression eines Gens in einigen Geweben assoziiert sein kann, in anderen jedoch nicht. In Zusammenarbeit mit dem NIH Genotype-Tissue Expression (GTEx) Consortium haben wir ein empirisches Bayes-Verfahren, MT-eQTL genannt, für die eQTL-Analyse in mehreren Geweben entwickelt. Das Verfahren, das in der Lage ist, komplexe Assoziationsmuster über mehrere Gewebe hinweg zu testen, war eine von zwei Methoden, die in der jüngsten Science-Veröffentlichung des Konsortiums zum Testen von eQTLs verwendet wurden. Das MT-eQTL-Verfahren ist auf neun oder zehn Gewebe beschränkt, aber wir arbeiten derzeit an Erweiterungen, die bis zu zwanzig oder dreißig Gewebe abdecken werden.