Aliqopa™ (Copanlisib) in Kombination mit Rituximab erreicht primären Endpunkt bei Patienten mit rezidiviertem indolentem Non-Hodgkin's-Lymphom

WHIPPANY, N.J.–(BUSINESS WIRE)– Bayer hat heute bekannt gegeben, dass die Phase-III-Studie CHRONOS-3 zur Untersuchung von Aliqopa™ (Copanlisib) in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit indolentem Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL) (n=458), die nach einer oder mehreren vorangegangenen Rituximab-haltigen Therapielinien einen Rückfall erlitten haben, ihren primären Endpunkt der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) erreicht hat. In die Studie wurden vor allem Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) und Marginalzonen-Lymphom sowie Patienten mit kleinem lymphatischem Lymphom und lymphoplasmazytoidem Lymphom/Waldenström-Makroglobulinämie eingeschlossen. 2017 wurde Aliqopa auf der Grundlage der Phase-II-Studie CHRONOS-1 für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem FL zugelassen, die mindestens zwei vorherige systemische Therapien erhalten haben. Die beschleunigte Zulassung wurde für diese Indikation auf Grundlage der Gesamtansprechrate (ORR) erteilt. Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in einer Bestätigungsstudie abhängig gemacht werden.

CHRONOS-3 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, in der untersucht werden soll, ob Aliqopa in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit rezidiviertem iNHL, die zuvor mindestens ein Rituximab-Präparat erhalten haben, bei der Verlängerung des Lebenserwartungszeitraums (PFS) gegenüber Placebo plus Rituximab überlegen ist. Die in der Studie beobachtete Sicherheit stimmte im Allgemeinen mit den zuvor veröffentlichten Daten zu den einzelnen Komponenten der Kombination überein, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.

„Indolente Formen des Non-Hodgkin-Lymphoms sind eine heterogene Gruppe maligner Erkrankungen, die durch ein chronisches Muster von Remissionen und Rückfällen gekennzeichnet sind. Für behandlungsbedürftige iNHL-Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung gibt es nur wenige zugelassene Behandlungsmöglichkeiten“, sagte Dr. Scott Z. Fields, Senior Vice President und Leiter der Onkologie-Entwicklung bei Bayer. „Die positiven Ergebnisse von CHRONOS-3 zeigen den potenziellen klinischen Nutzen von Copanlisib in Kombination mit Rituximab, um den ungedeckten medizinischen Bedarf bei diesen Patienten zu decken.“

Die Ergebnisse von CHRONOS-3 werden auf einem wissenschaftlichen Kongress vorgestellt. Bayer plant, die Daten von CHRONOS-3 mit Gesundheitsbehörden weltweit zu diskutieren.

Aliqopa ist ein intravenös zu verabreichender Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Inhibitor mit vorherrschender Aktivität gegen die Alpha- und Delta-Isoformen, die PI3K-alpha- und PI3K-delta-Isoformen, die in bösartigen B-Zellen exprimiert werden.i Aliqopa ist in den USA im Rahmen des beschleunigten Zulassungsverfahrens für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem FL zugelassen, die zuvor mindestens zwei systemische Therapien erhalten haben. Die beschleunigte Zulassung wurde für diese Indikation auf der Grundlage einer ORR von 59% (n=61) 95% CI: 49, 68, einschließlich 14% (15/104) kompletter Ansprechraten (CRs) aus der offenen, einarmigen, multizentrischen klinischen Phase-II-Studie (CHRONOS-1) bei insgesamt 142 Probanden erteilt, zu denen 104 Patienten mit follikulärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom gehörten, deren Erkrankung nach mindestens zwei vorangegangenen Behandlungen wieder aufgetreten war. In der aktualisierten Zwei-Jahres-Follow-up-Analyse betrug die ORR von Aliqopa 59% (n=61) 95% CI: 49, 68, einschließlich 20% CR (n=21).ii Das Ansprechen des Tumors wurde gemäß den Kriterien der International Working Group für das Ansprechen bei malignen Lymphomen bewertet. Die Wirksamkeit auf der Grundlage der ORR wurde von einem unabhängigen Prüfungsausschuss bewertet. Die weitere Zulassung für diese Indikation hängt von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in einer Bestätigungsstudie ab.

Über CHRONOS-3

CHRONOS-3 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Aliqopa in Kombination mit Rituximab im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit rezidivierendem indolentem NHL, die zuvor mindestens eine oder mehrere Linien einer Rituximab-haltigen Behandlung erhalten haben. Die in die Studie einbezogenen histologischen Subtypen waren das follikuläre Lymphom (FL), das kleine lymphatische Lymphom (SLL), das lymphoplasmazytoide Lymphom/Waldenström-Makroglobulinämie (LPL/WM) und das Marginalzonen-Lymphom (MZL). Die Patienten müssen nach der letzten Rituximab-haltigen Therapie einen Rückfall erlitten haben und entweder ein behandlungsfreies Intervall von ≥ 12 Monaten nach Abschluss der letzten Rituximab-haltigen Behandlung aufgewiesen haben oder nicht bereit sind, eine Chemotherapie zu erhalten, oder bei denen eine Chemotherapie aufgrund von Alter, Komorbiditäten und/oder Resttoxizität kontraindiziert ist (NCT02367040). In die Studie wurden 458 Teilnehmer aufgenommen.

Über das Non-Hodgkin-Lymphom

Das Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) umfasst eine sehr heterogene Gruppe chronischer Erkrankungen mit schlechter Prognose. Das NHL ist das häufigste hämatologische Malignom und die zehnthäufigste Krebserkrankung weltweit, mit fast 510.000 neu diagnostizierten Fällen im Jahr 2018. Auf das NHL entfallen im Jahr 2018 weltweit fast 249.000 Todesfälle.

Das indolente NHL umfasst mehrere Subtypen, darunter das follikuläre Lymphom (FL), das Marginalzonen-Lymphom (MZL), das kleine lymphozytäre Lymphom (SLL) und das lymphoplasmazytoide Lymphom/Waldenström-Makroglobulinämie (LPL/WM). Während die Krankheit in der Regel langsam wächst, kann sie im Laufe der Zeit aggressiver werden. Trotz der Fortschritte in der Behandlung besteht nach wie vor ein Bedarf an verbesserten Behandlungsmöglichkeiten für das rezidivierte oder refraktäre Stadium der Krankheit. Nach dem Ansprechen auf die Ersttherapie nehmen die Ansprechraten und die Dauer des Ansprechens mit nachfolgenden Therapielinien ab, was den Bedarf für Patienten unterstreicht, deren Krankheit bereits fortgeschritten ist.

Über Aliqopa™ (Copanlisib) Injektion

Aliqopa (Copanlisib) ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem follikulärem Lymphom (FL) indiziert, die mindestens zwei vorherige systemische Therapien erhalten haben. Die beschleunigte Zulassung wurde für diese Indikation auf der Grundlage der Gesamtansprechrate erteilt. Die weitere Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in einer Bestätigungsstudie abhängig gemacht werden.

Aliqopa ist ein Inhibitor der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) mit hemmender Aktivität vorwiegend gegen PI3K-α- und PI3K-δ-Isoformen, die in malignen B-Zellen exprimiert werden. Aliqopa induziert nachweislich den Tod von Tumorzellen durch Apoptose und hemmt die Proliferation primärer bösartiger B-Zelllinien. Aliqopa hemmt mehrere wichtige Zellsignalwege, einschließlich der B-Zell-Rezeptor-Signalisierung, der CXCR12-vermittelten Chemotaxis maligner B-Zellen und der NFκB-Signalisierung in Lymphom-Zelllinien.

WICHTIGE SICHERHEITSINFORMATIONEN

Infektionen: Schwere, auch tödliche, Infektionen traten bei 19 % von 317 Patienten auf, die mit ALIQOPA-Monotherapie behandelt wurden. Die häufigste schwere Infektion war eine Lungenentzündung. Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion und halten Sie ALIQOPA bei Infektionen des Grades 3 und höher zurück.

Schwere Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie (PJP)-Infektionen traten bei 0,6 % von 317 mit ALIQOPA-Monotherapie behandelten Patienten auf. Vor Beginn einer Behandlung mit ALIQOPA sollte bei Risikopopulationen eine PJP-Prophylaxe in Betracht gezogen werden. ALIQOPA sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine PJP-Infektion jeglichen Grades nicht angewendet werden. Wenn sich der Verdacht bestätigt, ist die Infektion bis zum Abklingen zu behandeln und dann die Behandlung mit ALIQOPA in der vorherigen Dosis bei gleichzeitiger PJP-Prophylaxe fortzusetzen.

Hyperglykämie: Hyperglykämie des Grades 3 oder 4 (Blutzucker 250 mg/dL oder mehr) trat bei 41 % von 317 mit ALIQOPA-Monotherapie behandelten Patienten auf. Schwerwiegende hyperglykämische Ereignisse traten bei 2,8 % der Patienten auf. Die Behandlung mit ALIQOPA kann zu einer infusionsbedingten Hyperglykämie führen. Die Blutzuckerwerte erreichten typischerweise 5 bis 8 Stunden nach der Infusion ihren Höchststand und fielen anschließend bei der Mehrheit der Patienten auf den Ausgangswert zurück; bei 17,7 % der Patienten waren die Blutzuckerwerte einen Tag nach der ALIQOPA-Infusion weiterhin erhöht. Von 155 Patienten mit einem Ausgangs-HbA1c <5,7 % hatten 16 (10 %) Patienten am Ende der Behandlung einen HbA1c >6,5 %.

Von den zwanzig Patienten mit Diabetes mellitus, die in CHRONOS-1 behandelt wurden, entwickelten sieben eine Hyperglykämie des Grades 4 und zwei brachen die Behandlung ab. Patienten mit Diabetes mellitus sollten nur nach angemessener Blutzuckereinstellung mit ALIQOPA behandelt und engmaschig überwacht werden.

Vor Beginn jeder ALIQOPA-Infusion sollte eine optimale Blutzuckereinstellung erreicht werden. Je nach Schwere und Fortbestehen der Hyperglykämie sollte ALIQOPA nicht verabreicht, die Dosis reduziert oder abgesetzt werden.

Hypertension: Bluthochdruck des Grades 3 (systolisch 160 mmHg oder mehr oder diastolisch 100 mmHg oder mehr) trat bei 26 % von 317 mit ALIQOPA-Monotherapie behandelten Patienten auf. Schwerwiegende hypertensive Ereignisse traten bei 0,9 % von 317 Patienten auf. Die Behandlung mit ALIQOPA kann zu infusionsbedingtem Bluthochdruck führen. Die mittlere Änderung des systolischen und diastolischen Blutdrucks vom Ausgangswert bis 2 Stunden nach der Infusion an Tag 1 des Zyklus 1 betrug 16,8 mmHg bzw. 7,8 mmHg. Der mittlere Blutdruck begann etwa 2 Stunden nach der Infusion zu sinken; der Blutdruck blieb für 6 bis 8 Stunden nach Beginn der ALIQOPA-Infusion erhöht. Eine optimale Blutdruckkontrolle sollte vor Beginn jeder ALIQOPA-Infusion erreicht werden. Der Blutdruck ist vor und nach der Infusion zu überwachen. Je nach Schweregrad und Fortbestehen der Hypertonie sollte ALIQOPA nicht verabreicht, die Dosis reduziert oder abgesetzt werden.

Nicht-infektiöse Pneumonitis: Eine nicht-infektiöse Pneumonitis trat bei 5 % von 317 mit ALIQOPA-Monotherapie behandelten Patienten auf. Bei Patienten mit pulmonalen Symptomen wie Husten, Dyspnoe, Hypoxie oder interstitiellen Infiltraten in der Röntgenuntersuchung ist ALIQOPA abzusetzen und eine diagnostische Untersuchung durchzuführen. Bei Patienten mit Pneumonitis, die vermutlich durch ALIQOPA verursacht wurde, wurde ALIQOPA abgesetzt und systemische Kortikosteroide verabreicht. Je nach Schweregrad und Fortbestehen der nicht-infektiösen Pneumonitis sollte ALIQOPA zurückgehalten, die Dosis reduziert oder abgesetzt werden.

Neutropenie: Neutropenien des Grades 3 oder 4 traten bei 24 % von 317 mit ALIQOPA-Monotherapie behandelten Patienten auf. Schwerwiegende neutropenische Ereignisse traten bei 1,3 % auf. Während der Behandlung mit ALIQOPA ist das Blutbild mindestens wöchentlich zu kontrollieren. Je nach Schweregrad und Fortbestehen der Neutropenie ist ALIQOPA zurückzuhalten, die Dosis zu reduzieren oder abzusetzen.

Schwere Hautreaktion: Hautreaktionen des Grades 3 und 4 traten bei 2,8 % bzw. 0,6 % von 317 mit ALIQOPA-Monotherapie behandelten Patienten auf. Schwerwiegende Hautreaktionen wurden bei 0,9 % gemeldet. Zu den gemeldeten Ereignissen gehörten exfoliative Dermatitis, exfoliativer Hautausschlag, Pruritus und Hautausschlag (einschließlich makulo-papulöser Hautausschlag). Je nach Schwere und Fortbestehen schwerer Hautreaktionen ist ALIQOPA abzusetzen, die Dosis zu reduzieren oder das Medikament abzusetzen.

Embryo-fetale Toxizität: Basierend auf tierexperimentellen Befunden und seinem Wirkmechanismus kann ALIQOPA bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien verursachte die Verabreichung von Copanlisib an trächtige Ratten während der Organogenese den Tod des Embryos und fetale Missbildungen bei Ratten mit einer mütterlichen Dosis von nur 0,75 mg/kg/Tag (4,5 mg/m2/Tag Körperoberfläche), was etwa 12 % der empfohlenen Dosis für Patienten entspricht. Schwangere Frauen über das mögliche Risiko für den Fötus aufklären. Weisen Sie Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im fortpflanzungsfähigen Alter darauf hin, dass sie während der Behandlung und mindestens einen Monat lang nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden müssen.

Nebenwirkungen des Arzneimittels: Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 44 (26 %) Patienten gemeldet. Die am häufigsten aufgetretenen schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Lungenentzündung (8 %), Pneumonitis (5 %) und Hyperglykämie (5 %). Die Nebenwirkungen führten bei 36 (21%) Patienten zu einer Dosisreduzierung und bei 27 (16%) Patienten zum Absetzen der Behandlung. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥20%) bei mit ALIQOPA behandelten Patienten waren: Hyperglykämie (54%), Leukopenie (36%), Durchfall (36%), verminderte allgemeine Kraft und Energie (36%), Bluthochdruck (35%), Neutropenie (32%), Übelkeit (26%), Thrombozytopenie (22%) und Infektionen der unteren Atemwege (21%).

Wechselwirkungen: Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Reduzieren Sie die ALIQOPA-Dosis auf 45 mg bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken CYP3A-Inhibitoren.

Stillzeit: Empfehlen Sie Frauen, nicht zu stillen. Stillende Frauen sollten während der Behandlung mit ALIQOPA und mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis nicht stillen.

Wichtige Informationen zu Risiken und Anwendung von Aliqopa finden Sie in der vollständigen Gebrauchsinformation.

Über die Onkologie bei Bayer

Bayer engagiert sich mit einem Portfolio innovativer Therapien für die Wissenschaft und ein besseres Leben. Das Onkologie-Portfolio von Bayer umfasst sechs vermarktete Produkte für verschiedene Indikationen und mehrere Wirkstoffe in unterschiedlichen Stadien der klinischen Entwicklung. Der Forschungsansatz des Unternehmens konzentriert sich auf Zielmoleküle und -wege, die das Potenzial haben, die Behandlung von Krebs zu verändern.

Über Bayer

Bayer ist ein weltweit tätiges Unternehmen mit Kernkompetenzen in den Life-Science-Bereichen Gesundheit und Ernährung. Seine Produkte und Dienstleistungen sollen den Menschen helfen, die großen Herausforderungen einer wachsenden und alternden Weltbevölkerung zu bewältigen. Zugleich will der Konzern seine Ertragskraft steigern und durch Innovation und Wachstum Werte schaffen. Bayer bekennt sich zu den Prinzipien der nachhaltigen Entwicklung, und die Marke Bayer steht weltweit für Vertrauen, Zuverlässigkeit und Qualität. Im Geschäftsjahr 2019 beschäftigte der Konzern rund 104.000 Mitarbeiter und erzielte einen Umsatz von 43,5 Milliarden Euro. Die Investitionen beliefen sich auf 2,9 Milliarden Euro, die R&D-Aufwendungen auf 5,3 Milliarden Euro. Weitere Informationen finden Sie unter www.bayer.us.

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i Scott, W.J.; Hentemann, M.F.; Rowley, R.B.; Bull, C.O.; Jenkins, S.; Bullion, A.M.; Johnson, J.; Redman, A.; Robbins, A.H.; Esler, W.; Fracasso, R.P.; Garrison, T.; Hamilton, M.; Michels, M.; Wood, J.E.; Wilkie, D.P.; Xiao, H.; Levy, J.; Brands, M.; Lefranc, J. ChemMedChem 2016, 11, 1517-1530. Entdeckung und SAR von neuen 2,3-Dihydroimidazochinazolin-PI3K-Inhibitoren: Identification of copanlisib (BAY 806946).

ii Dreyling, M.; Santoro, A.; Mollica, L.; Leppa, S.; Follows, G.; Lenz, G.; Kim, W.S.Nagler, A.; Dimou, M.; Demeter, J.; Ozcan, M.; Kosinova, M.; Bouabdallah, K.; Morschhauser, F.; Stevens, D.A.; Trevarthen, D.; Munoz, J.; Rodrigues, L.; Hiemeyer, F.; Miriyala, A.; Garcia-Vargas, J.; Childs, B.H.; Zinzani, P.L. Am. J. Hematol. 2020, 95, 362-371. Langfristige Sicherheit und Wirksamkeit des PI3K-Inhibitors Copanlisib bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem indolentem Lymphom: 2-Jahres-Follow-up der CHRONOS-1-Studie.

COR-ALI-US-0002-1