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Ein Team unter der Leitung von Dr. Chuanhai Cao von der University of South Florida Health (USF Health) hat sich auf die Überwindung von übermäßigen Entzündungen und anderen Komplikationen konzentriert, die die Entwicklung eines therapeutischen Alzheimer-Impfstoffs bei Menschen mit beeinträchtigter Immunität behindern.

Eine präklinische Studie von Dr. Cao und Kollegen zeigt nun, dass ein Antigen-präsentierender dendritischer Impfstoff mit einer spezifischen Antikörperreaktion auf oligomeres Aβ sicherer sein und einen klinischen Nutzen bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit bieten könnte. Der Impfstoff mit der Bezeichnung E22W42 DC verwendet Immunzellen, die als dendritische Zellen (DC) bekannt sind und mit einem modifizierten Aβ-Peptid als Antigen beladen sind.

Die Alzheimer-Mausmodellstudie zu diesem neuen Forschungsimpfstoff wurde am 13. Oktober online im Journal of Alzheimer’s Disease veröffentlicht.

Eine der beiden charakteristischen Pathologien der Alzheimer-Krankheit sind verhärtete Ablagerungen von Aβ, die zwischen Nervenzellen (Amyloid-Protein-Plaques) im Gehirn verklumpen; die andere sind neurofibrilläre Tangles aus Tau-Protein innerhalb von Gehirnzellen. Beide führen zu einer geschädigten neurologischen Zellsignalübertragung, die letztlich den Ausbruch der Alzheimer-Krankheit und die Symptome verursacht.

„Dieser therapeutische Impfstoff nutzt die körpereigenen Immunzellen, um die toxischen Aβ-Moleküle zu bekämpfen, die sich auf schädliche Weise im Gehirn ansammeln“, sagte Studienleiter Dr. Cao, ein Neurowissenschaftler am USF Health Taneja College of Pharmacy, USF Health Morsani College of Medicine und dem Byrd Alzheimer’s Center der Universität. „

Leider sind bisher alle klinischen Versuche mit Anti-Amyloid-Behandlungen für die Alzheimer-Krankheit gescheitert – einschließlich des ersten Impfstoffversuchs gegen Aβ (AN-1792), der 2002 eingestellt wurde, nachdem mehrere immunisierte Patienten eine Entzündung des zentralen Nervensystems entwickelten. „Entzündungen sind ein Hauptsymptom der Alzheimer-Krankheit, so dass jede mögliche Behandlung, die eine Entzündung des Nervensystems als Nebenwirkung hat, im Grunde Gas ins Feuer gießt“, sagte Dr. Cao.

Ein Anti-Amyloid-Impfstoff der nächsten Generation gegen Alzheimer würde idealerweise lang anhaltende, moderate Antikörperspiegel erzeugen, die erforderlich sind, um zu verhindern, dass Aβ-Oligomere weiter zu zerstörerischen Alzheimer-Plaques aggregieren, ohne das Immunsystem älterer Menschen zu sehr zu stimulieren, so Dr. Cao. Cao fügte hinzu:

In dieser Studie testeten die Forscher den Impfstoff, den sie mit modifizierten Aβ-sensibilisierten dendritischen Zellen aus dem Knochenmark von Mäusen entwickelt hatten. Dendritische Zellen interagieren mit anderen Immunzellen (T-Zellen und B-Zellen), um die Immunität zu regulieren, einschließlich der Unterdrückung schädlicher Reaktionen gegen gesundes Gewebe.

„Da wir dendritische Zellen verwenden, um Antikörper zu erzeugen, kann dieser Impfstoff sowohl die angeborene als auch die erworbene Immunität koordinieren, um potenziell altersbedingte Beeinträchtigungen des Immunsystems zu überwinden“, so Dr. Cao.

Die Studie umfasste drei Gruppen von transgenen (APP/PS1) Mäusen, die gentechnisch so verändert wurden, dass sie hohe Aβ-Konzentrationen und Verhaltens-/Kognitionsstörungen entwickeln, die die Alzheimer-Krankheit beim Menschen nachahmen. Eine Gruppe wurde mit dem untersuchten E22W42-DC-Impfstoff geimpft, eine andere erhielt ein endogenes Amyloid-beta-Peptid zur Stimulierung dendritischer Zellen (Wildtyp-Impfstoffgruppe), und der dritten Gruppe wurden nur dendritische Zellen injiziert, die kein Aβ-Peptid enthielten (DC-Kontrollgruppe). Eine vierte Gruppe bestand aus unbehandelten gesunden, älteren Mäusen (nicht-transgene Kontrollgruppe).

Zu den Ergebnissen der Studie:

• Der Impfstoff verlangsamte die Gedächtnisbeeinträchtigung bei den transgenen Alzheimer-Mäusen, wobei die Mäuse in der E22W42-DC-geimpften Gruppe eine ähnliche Gedächtnisleistung zeigten wie die nicht-transgenen, unbehandelten Mäuse. In einem kognitiven Test, dem Radialarm-Wasserlabyrinth, zeigten die E22W42 DC-geimpften Mäuse auch deutlich weniger Fehler im Arbeitsgedächtnis als die Mäuse, denen nur nicht-sensibilisierte dendritische Zellen injiziert wurden (DC-Kontrollen). Der Verlust des Arbeitsgedächtnisses erschwert das Erlernen und Behalten neuer Informationen, ein Merkmal der Alzheimer-Krankheit.
• Es wurden keine signifikanten Unterschiede in den Mengen der Entzündungszytokine im Plasma der geimpften Mäuse im Vergleich zu den Mengen in den Kontrollmäusen festgestellt. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass der E22W42-DC-Impfstoff „wenig Potenzial für eine Überreizung des Immunsystems hat“
• E22W42-DC-geimpfte Mäuse wiesen sowohl in ihrem Gehirn als auch in ihrem Blut höhere Mengen an Anti-Aβ-Antikörpern auf als die transgenen Kontrollmäuse, denen dendritische Zellen ohne modifiziertes Aβ-Peptid verabreicht wurden.
• Nur Aβ-Peptide mit Mutationen, die in das T-Zell-Epitop (die bestimmte Oberflächenregion des Antigens, an die komplementäre Antikörper binden) eingeführt wurden, können die dendritischen Zellen für die toxischen oligomeren Formen von Aβ sensibilisieren, berichten die Forscher. Ein großer Vorteil von E22W42 ist, dass das Antigen eine spezifische T-Zell-Antwort stimulieren kann, die das Immunsystem aktiviert und einige T-Zell-Epitope, die mit einer Autoimmunreaktion verbunden sind, zum Schweigen bringt, fügten sie hinzu.

„Obwohl der E22W42-sensibilisierte DC-Impfstoff für Patienten mit Alzheimer-Krankheit entwickelt wird, kann er möglicherweise auch zur Stärkung des Immunsystems älterer Patienten (mit anderen altersbedingten Erkrankungen) beitragen“, schlussfolgerten die Studienautoren.

Dr. Cao führte die Studie zusammen mit Mitarbeitern der Tianjin University of Traditional Chinese Medicine und der Michigan State University durch. Die Forschung des Teams wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health, des Florida High Tech Corridor und der MegaNano Biotech Inc. unterstützt. Die Universität von Südflorida hält ein Patent für die E22W42-DC-Impfstofftechnologie.